专利名称：9-磺酰基-9h-嘌呤衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。
背景技术：
慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的ー种慢性肝脏疾病，是肝硬化和肝癌的主要原因，也是目前肝脏移植的首要原因。据世界卫生组织(WHO) 1999年的调查显示，全球约有3%的人(I. 7亿人)感染了 HCV (J. Viral. H印at. 1999，6 :35-47)，中国的感染率约为3. 2% (4000万人)(Lancet Infect. Dis. 2005. 5 :558-67)，而且感染人数有逐年增多的趋势。这些感染了 HCV的人群，经过10-20年的潜伏期后，约有80%的人将发展为慢性丙型肝炎，20%的人将进ー步发展成肝硬化，I % -4%的人将最终恶化转变为肝癌(MedRes.Rev. 2007,27 :353-73)。 FDA批准的治疗慢性丙型肝炎的传统标准方案是联合应用PEG-干扰素-α和利巴韦林，该治疗方案存在以下一些问题①.有效率低；@.治疗周期长，治疗费用高；③.毒副作用较为严重。在2011年5月，两种直接作用于病毒自身蛋白的药物-NS3-4A蛋白酶抑制剂 telaprevir (Vertex Pharmaceuticals)及 boceprevir (Merck)-被 FDA 批准用于 HCV的治疗(Nature，2011，474，S5)，这两种药物与利巴韦林及PEG-干扰素-α联合应用的三联疗法有效率可由原来的50%提高到70%，。这ー方面说明了直接抗病毒药物可以大大提高治疗的有效率，显示出了其良好的应用前景。但在另一方面，由于这两种药物单用时耐药性产生极快(Sci. Transl. Med. 2010，2，30ra32)，无法脱离基于干扰素的传统治疗药物而单独用于慢性丙型肝炎的治疗，故传统疗法所具有的毒副作用在三联疗法中并不能消除，而且可能引入新的毒副反应，且在治疗周期上，三联疗法较传统疗法也无明显优势，而治疗费用较传统治疗可能更高(Nature，2011，474，S5)。故开发具有新的作用机制的慢性丙型肝炎药物十分必要。在我国，HCV的感染水平略高于世界平均水平，但由于HCV感染潜伏期很长，大多数病例被确诊为慢性丙型肝炎患者时已发展成为肝硬化和肝癌，故我国慢性丙型肝炎的治疗水平远未达到发达国家水平。而目前NS3-4A蛋白酶抑制剂并未获得SFDA的批准用于慢性丙型肝炎的治疗，故目前我国慢性丙型肝炎的治疗形势相当严峻，迫切需要开发具有自主知识产权的抗HCV新药。HCV非结构蛋白NS4B是ー种4次跨膜蛋白，在HCV复制时会诱导病毒复制必须的膜状网络形成，因此对病毒的复制十分重要，但由于其分离纯化比较困难，目前研究者对NS4B的了解还很少，因而针对NS4B所开发的抗HCV药物少有报道。2005年，Chunduru等人(W0200505131 ；Sci. Transl. Med. 2010，2，15ra6)利用动态光散射法(DLS)发现了ー种作用于NS4B双亲螺旋4BAH2的化合物anguizole，该化合物在亚微摩尔浓度下具有很好的抗HCV效果，而且不具有明显的细胞毒性，这是第一次报道NS4B抑制剂用于抗HCV。2008年,Shirit Einav 等人(Nat. Biotechnol. 2008, 26 1019-1027)利用微流体技术，首次发现NS4B通过双亲螺旋4BAH1与病毒负链RNA相连，而这种连接对HCV的复制是必须的，通过高通量筛选，他们从1280种化合物中筛选出盐酸克立咪唑(一种组胺Hl受体拮抗剂)能够特异性抑制NS4B与病毒负链RNA的连接而抑制病毒的复制。通过诱导耐药突变，盐酸克立咪唑耐药病毒株的复制能力大大下降，这意味着这类NS4B抑制剂的耐药性产生可能较Boceprevir等蛋白酶抑制剂的耐药性产生更慢。在进ー步的药理学测试中，他们发现该化合物与蛋白酶抑制剂telaprevir及boceprevir联合应用时具有高度的协同效应,而与干扰素及利巴,林等药物联合应用时具有加和效应，且该化合物与boceprevir联合应用时可减少耐药突变的产生(J. Infect. Dis. 2010 ；202 :65-74)。目前，盐酸克立咪唑已在新西兰和澳大 利亚进入了 I期临床b研究阶段。这些发现，意味着NS4B抑制剂可能成为ー种很有希望的抗慢性丙型肝炎药物，该类抑制剂的引入，也为以后丙型肝炎的治疗策略的革新——摆脱使用传统疗法中干扰素和利巴韦林的治疗方案——带来了希望。本发明者针对HCV NS4B,设计并合成了ー类新型结构的丙型肝炎病毒(HCV)抑制齐U，这一类化合物在体外 HCV Replicon luciferase Assay 和 HCV Replicon MTT Assay 两项测试中表现出了较好的HCV抑制效果，同时表现出了较低的细胞毒性。其中多数化合物的抗HCV效果较对照物Clemizole有近10倍的提升。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物，结构如式I所示
权利要求
1.9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物，结构如式I所示
2.根据权利要求I所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物，其特征在于=R1为H、Cl C8烷基或C3 C8环烷基； R2、R3 为 H、F、Cl、Br、N3、NH2、N02、Cl C8 烷基、C3 C8 环烷基、Cl C8 烷氧基、Cl C8烷基取代胺基
3.根据权利要求2所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物，其特征在于=R1为H、Cl C8烷基或C3 C8环烷基；R2、R3 为 H、F、Cl、Br、N3、NH2、N02、Cl C8 烷基、C3 C8 环烷基、Cl C8 烷氧基、Cl C8烷基取代胺基
4.根据权利要求I所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物，其特征在于=R4为 R12 ,R11 ~~^~R1。、结构如式II所示
5.根据权利要求4所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物，其特征在于=R1为H、Cl C8烷基或C3 C8环烷基； R2、R3 为 H、F、Cl、Br、N3、NH2、N02、Cl C8 烷基、C3 C8 环烷基、Cl C8 烷氧基、Cl C8烷基取代胺基
6.权利要求I 5任一项所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于
7.制备权利要求I 5任一项所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物时所用的中间体，结构如式III所示
8.制备权利要求I 5任一项所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物时所用的中间体，结构如式IV所示
9.权利要求I 5任一项所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物在制备抗丙型肝炎药物中的用途。
10.药物组合物，是由权利要求I 5任一项所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
全文摘要
本发明涉及9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。本发明的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物，结构如式I所示，本发明在大量筛选的基础上得到9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物，具有抗HCV活性，为抗丙型肝炎药物的开发和应用提供了新的选择。
文档编号A61P1/16GK102850355SQ201110191190
公开日2013年1月2日 申请日期2011年7月8日 优先权日2011年6月29日
发明者余洛汀, 魏于全 申请人:四川大学