专利名称：调控低密度脂蛋白水平的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种调控低密度脂蛋白水平的中药组合物。
背景技术：
心脑血管疾病已成为威胁人类健康和生命的主要疾病，全球每年约有1200万人死于心血管病和脑中风。动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因，以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症(Hyperlipidemia, HLP)则是引起动脉粥样硬化的重要危险因素之一。大量的临床和流行病学研究发现HLP与冠心病、高血压和脑卒中的发病有直接的关系，因此开发有效的降血脂药物已成为全球关注的课题。目前美国胆固醇计划(NCEP)成人治疗组第三次指南(ATPIII)，是全球影响最大的血脂干预指南。而《中国成人血脂异常防治指南》，符合中国人群特点，更有效地指导临床实践。与NCEP ATPIII指南相比，新指南对极高危患者的定义更严格，仅急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病者纳入极高危范畴。考虑到治疗的合理性，新指南将高危患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标值定为< 100mg/dl，极高危患者的LDL-C目标值定为< 80mg/dl，而非NCEP ATPIII指南建议的LDL-C < 70mg/dl。中医药作为一种“自然疗法”，在防治高脂血症方面有价格低廉、毒副作用少的优势。中国专利CN1660236A于2005年08月31日公开了一种降脂片的制作，配制成份有菌陈、山楂、红曲、海藻、昆布、何首乌、决明子、柴胡、丹参组成，其特征是配制1000片本发明，配方为:菌陈300-400克、山楂200-300克、红曲200-300克、海藻200-300克、昆布100-200克、何首乌100-200克、决明子100-200克、柴胡100-200克、丹参200-300克，其制作是:先将菌陈用乙醇提取挥发油，用β还糊精包结，然后将提取后的菌陈与上述山楂、红曲、海藻、昆布、何首乌、决明子、柴胡、丹参加水连续两次蒸煮，每次20分钟，两次滤液混合蒸发到清糕，干燥后与包结后的菌陈挥发油混合，粉碎，加淀粉适量，制成1000片本发明，每片0.5克，口服。`中国专利CN1284574C于2006年11月15日公开了一种降血脂的药物，该本发明涉及降血脂药物的技术领域，具体地说是以蒲黄提取物为原料制成的一种降血脂的药物及其制备方法，以蒲黄为原料制成的滴丸剂:蒲黄提取物的加入聚乙二醇6000、用液体石蜡作为冷凝剂，用羟丙甲纤维素、聚山梨酯-80、甜菊素、水、无水乙醇包衣。蒲黄滴丸剂的生物利用度较高，同时具有起效快，易崩解，便于吸收的优点。目前，中医药对于高脂血症的防治多集中于单体的研究，正规的复方临床随机对照试验研究较少，尚没有对高危患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)有影响的复方药物。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明所要解决的技术问题在于为高脂血症患者提供一种能够调控低密度脂蛋白水平的中药组合物。为了解决上述技术问题，本发明提供的调控低密度脂蛋白水平的中药组合物，是由下述重量份的原料药制备而成的药剂:黄芪15-30份、益母草12-30份、薤白6-15份、山楂12-30份、全栝楼20-45份、丹参9-18份、法半夏9_18份、葛根9_18份。优选地，本发明上述中药组合物的重量份分别为:黄芪30份、瓜萎15份、薤白12份、丹参15份、葛根15份、益母草15份、生山楂30份、法半夏12份。本发明中药组合物以益气活血、祛痰降浊为治则，由黄芪、薤白、全栝楼、丹参、制半夏、生山楂、益母草、葛根为药物组成。这一组药物中，黄芪健脾益气，薤白、栝楼、制半夏、山楂祛痰降浊，益母草、丹参活血化瘀，全方益气活血、祛痰降浊共同发挥疗效。现代药理研究，降胆固醇(TC)为主的中药有:山楂、泽泻、半夏、薤白等，降TC、TG的中药有葛根，山楂为常用中药材，主要含金丝桃苷为主的黄酮类有机酸，能明显降低小鼠血清TC和升高HDL/TC
坐寸ο本发明中药组合物组合物可制成合剂、颗粒剂等。本发明中药组合物的制备方法并无特别要求，采用合剂、颗粒剂的常规制备方法即可。本发明中药组合物经临床随机对照试验都证明其对人体均具有明显的降低血脂的作用，尤其对于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)具较明显的降低作用，改善高脂血症患者的临床症状。
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动 或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。本发明以下实施例所用黄芪确定产地为内蒙古，为豆科多年生草本植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.var.mongholicus (Bge.) Hsiao 的根；本发明以下实施例所用薤白确定产地江苏，为百合科多年生草本植物小根蒜Alliummacrostemon Bge.和薤 A.chinense G.Don 的地下鱗莖。本发明以下实施例所用益母草确定产地江苏，为唇形科一年生或二年生草本植物益母草 Leonurus heterophyllus Sweet 的地上部分。本发明以下实施例所用丹参确定产地江苏，为唇形科多年生草本植物丹参Salviamiltiorrhiza Bge.的根及根莖。本发明以下实施例所用山楂确定产地江苏，为蔷薇科落叶灌木或小乔木植物山里红 Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.Ε.Br.、山楂 C.pinnatifida Bge.或野山楂C.cuneata Sieb.et Zucc.的成熟果实。本发明以下实施例所用制半夏确定产地安徽，为天南星科多年生草本植物半夏Pinellia ternate (Thunb.) Breit.的块莖,用姜汁制过入药。本发明以下实施例所用葛根确定产地江苏，为豆科多年生落叶藤本植物野葛Pueraria lobata(Wilid.)Ohwi 或甘葛藤 Pueraria thomsonii Benth.的根。本发明以下实施例所用全栝楼确定产地河北，为葫芦科多年生草质藤本植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim.和双边括楼 T.rosthornii Harms 的成熟果实。
黄芪颗粒制备工艺:取黄芪20Kg，加水煎煮二次，一煎1.5小时，二煎I小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10 (600C )的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混匀，制成3000g，按内装2.25g相当于饮片15g分装，即得。瓜萎颗粒制备工艺:取瓜萎5000g，加水煎煮二次，一煎1.5小时，二煎I小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.06-1.08(60°C )的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混勻，制成IOOOg,按内装1.5g相当于饮片7.5g分装，即得。薤白颗粒制备工艺:取薤白4000g，加水煎煮二次，一煎I小时，二煎0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.04-1.06(50°C )的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混勻，制成IOOOg,按内装1.5g相当于饮片6g分装，即得。丹参颗粒制备工艺:取丹参5000g，加水煎煮二次，每次I小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08-1.10 (600C )的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混匀，制成lOOOg，按内装1.5g相当于饮片7.5g分装，即得。葛根颗粒制备工艺:取葛根10Kg，加水煎煮2次，每次I小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩成相对密度为1.08-1.10 (60 0C )的清膏，加麦芽糊精适量，搅匀，喷雾干燥，喷干粉混匀，制成lOOOg，按内装0.75g相当于饮片7.5g分装，即得。益母草颗粒制备工艺:取益母草15Kg，加水煎煮二次，一煎1.5小时，二煎I小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10 (600C )的清膏，喷雾干燥，加入麦芽糊精适量，混匀，制成lOOOg，按内装0.5g相当于饮片7.5g分装，即得。法半夏颗粒制备工艺:取法半夏12kg，加水煎煮二次，一煎I小时，二煎0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03-1.05(60°C )的清膏，喷雾干燥，加入麦芽糊精适量，混勻，制成IOOOg,按内装0.5g相当于饮片6g分装，即得。山楂颗粒制备工艺:取山楂10kg，加`水煎煮二次，每次I小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.07(60°C )的清膏，喷雾干燥，加入麦芽糊精适量，混匀，制成3000g,按内装4.5g相当于饮片15g分装，即得。实施例1分别称取黄芪颗粒300.0克、瓜萎颗粒150.0克、薤白颗粒120.0克、丹参颗粒150.0克、葛根颗粒150.0克、益母草颗粒150.0克、生山楂颗粒300.0克、法半夏颗粒120.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。实施例2分别称取黄芪颗粒150.0克、益母草颗粒120.0克、薤白颗粒60.0克、山楂颗粒120.0克、全栝楼颗粒200.0克、丹参颗粒90.0克、法半夏颗粒90.0克、葛根颗粒90.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。实施例3分别称取黄芪颗粒300.0克、益母草颗粒300.0克、薤白颗粒150.0克、山楂颗粒300.0克、全栝楼颗粒450.0克、丹参颗粒180.0克、法半夏颗粒180.0克、葛根颗粒180.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。实施例4分别称取黄芪颗粒200.0克、益母草颗粒210.0克、薤白颗粒100.0克、山楂颗粒210.0克、全栝楼颗粒250.0克、丹参颗粒150.0克、法半夏颗粒150.0克、葛根颗粒150.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。实施例5分别称取黄芪颗粒250.0克、益母草颗粒250.0克、薤白颗粒120.0克、山楂颗粒250.0克、全栝楼颗粒400.0克、丹参颗粒150.0克、法半夏颗粒150.0克、葛根颗粒150.0克，混合均匀，制得调脂颗粒。实施例6分别称取黄芪颗粒200.0克、益母草颗粒150.0克、薤白颗粒80.0克、山楂颗粒150.0克、全栝楼颗粒250.0克、丹参颗粒100.0克、法半夏颗粒100.0克、葛根颗粒120.0
克，混合均匀，制得调脂颗粒。下面通过临床试验例进一步说明本发明所述药物的有益效果，这些试验随机使用本发明上述实施例1-6制备获得的中药组合物颗粒剂(调脂颗粒)进行临床随机对照试验:I研究设计采用多中心、随机、双盲、对照临床研究方法，根据高脂血症中、西医病因以及发病机制、预后转归等特点，进行辨证积分，采用中医药方法治疗，并与安慰剂进行对照，评价中医药降低低密度脂蛋白的有效性、安全性。研究时间从2007年09至2011年07月。参与的研究中心有:上海中医药大学附属龙华医院；辽宁中医药大学附属医院；上海普陀区中心医院。2纳入标准及排除标准
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本研究中所有患者签订知情同意书，并符合以下纳入标准:①原发闻脂血症:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)彡160mg/dl (4.14mmol/L)、甘油三酯(TG)彡200mg/dl (2.26mmol/L)、总胆固醇(TC)彡240mg/dl (6.22mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) ( 40mg/dl (1.04mmol/L);②年龄18-60岁，性别、民族不限；③符合中医证候诊断标准中“痰浊血瘀证”标准:主症可见眩晕，头重如裹，胸胁胀闷，形体肥胖，心前区刺痛；次症可见心悸，失眠，纳呆，乏力；④虽服用调脂药物，但已停药两周以上，且血脂水平仍符合诊断标准。排除标准:①继发性高脂血症，如糖尿病、肾病综合症，痛风，急性或慢性肝胆疾病；②半年内曾患冠心病急性心肌梗塞、脑血管意外、严重创伤或重大手术后患者；③妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本临床试验用药过敏，合并肝、肾及造血系统严重原发疾病、精神病患者；④药物(如，吩噻嗪类、肾上腺皮质类固醇等)引起的高脂血症及纯合子型高胆固醇血症患者；⑤正在使用肝素、甲状腺治疗药和其他影响血脂代谢药物的患者，及近两周曾采用其他降脂措施；⑥正在参加其他药物临床试验的受试者。样本数的计算:以低密度脂蛋白水平的降低率作为评价指标，取安慰剂的LDL降低率5%，中药组LDL降低率30%，取α = 0.05水平，检验效能为0.8，则β =1-0.8 =
0.2，代入DAS 2.1.1软件中计算，考虑观察周期及脱落情况，治疗组和对照组的病例数最多不超过80例，两组共160例。3干预措施3.1试验用药:随机选取实施例1-6制备获得的中药组合物颗粒剂。外包装标签内容包括，药物编号、规格、批号、有效期、贮存条件、生产企业、及“临床研究免费用药”字样。送至相关临床研究中心。中医治疗组采用中药复方调脂颗粒I天2包，每次服用一包，一天两次。安慰剂对照用药:模拟中药复方调脂颗粒采用辅料和调味剂制成，包装、外形、重量、气味、颜色与中药剂一致。由江苏省江阴天江药业有限公司制成。3.2疗效观察3.2.1治疗疗程疗程为12周，治疗过程中于第0、4、12周观察疗效指标、中医症状。治疗结束疗效和安全性分析，治疗过程中随时监测并发症和不良反应。3.2.2疗效评价标准(I)西医疗效标准①临床控制:实验室各项检查恢复正常。②显效:LDL-C下降彡30 %，或TC下降彡20 %或TG下降彡40 %或HDL-C上升彡 0.26mmol/L 或 TC-HDL-C/HDL-C 下降彡 20%。③有效:LDL_C下降彡20%但< 30%，或TC下降彡10%但< 20 %或TG下降彡 20%或< 40%，或 HDL-C 上升彡 0.104臟01/1但< 0.26mmol/L 或 TC-HDL-C/HDL-C 下降彡 10%但< 20% ；④无效:上述各项指标未达有效标准。(2)中医疗效标准
①临床控制临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少> 95% ；②显效临床症状、体征明显改善，证候积分减少> 70% ；③有效临床症状、体征明显好转，证候积分减少> 30% ；④无效临床症状体征无明显改善甚或加重，证候积分减少不足30%。3.3观察指标(I)疗效指标①主要疗效指标:低密度脂蛋白水平②次要疗效指标:血清胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白主要相关症状及体征，症状分级量化表积分(2)安全性指标治疗前后检测血常规、尿常规、粪常规，肝肾功能(AST，ALT，Cr，BUN)、心电图，并对可能出现的不良反应进行观察，包括不良反应的临床症状、体征、实验室检查及严重程度。4数据统计分析数据分析采用采用SAS 9.2软件统计分析软件进行。计量资料将采用“均数土标准差”进行统计描述。采用配对t检验比较组内治疗前后差异，组间比较时计量资料采用t检验，计数资料采用频数(构成比)进行统计描述，两组治疗前后的变化采用X2检验或非参数检验。统计学检验取双侧界值，显著性水平为α =0.05。进行统计学处理前，首先对数据进行检验，正态分布资料按常规检验方法进行；非正态资料按各相应校正方法进行。5研究结果5.1基线资料试验组(调脂颗粒组)与对照组(安慰剂组)比较，性别、婚姻、平均年龄、身高、体重指数、病程、服药依从性差异无统计学意义(P >0.05)，体重(kg)两组间比较P =0.0464，组间比较差异有统计学意义，如表I所示；体温、呼吸、静息心率、收缩压、舒张压、心律组间差异无统计学意义(P > 0.05)，如表2所示；低密度脂蛋白水平、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白组间差异无统计学意义(P>0.05)，如表3所示；首诊中医主要症候体征眩晕、头重如裹、胸胁胀闷、形体肥胖、心前区刺痛积分差异无统计学意义(P > 0.05)，如表4所示；首诊中医次要症候心悸、失眠、纳呆、乏力积分差异无统计学意义(P > 0.05)，如表5所示。表3.西医诊断指标基数
权利要求
1.一种调控低密度脂蛋白水平的中药组合物，其特征是，该组合物是由下述重量份的原料药制备而成的药剂:黄芪15-30份、益母草12-30份、薤白6-15份、山楂12-30份、全栝楼20-45份、丹参9-18份、制半夏9-18份、葛根9-18份。
2.根据权利要求1所述的调控低密度脂蛋白水平的中药组合物，其特征是，各原料药的重量份分别为:黄 芪30份、瓜萎15份、薤白12份、丹参15份、葛根15份、益母草15份、生山楂30份、法半夏12份。
全文摘要
本发明公开了一种调控低密度脂蛋白水平的中药组合物。该中药组合物是由下述重量份的原料药制备而成的药剂黄芪15-30份、益母草12-30份、薤白6-15份、山楂12-30份、全栝楼20-45份、丹参9-18份、制半夏9-18份、葛根9-18份。本发明中药组合物经临床随机对照试验都证明其对人体均具有明显的降低血脂的作用，尤其对于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)具较明显的降低作用，改善高脂血症患者的临床症状。
文档编号A61K36/8962GK103099935SQ20111035560
公开日2013年5月15日 申请日期2011年11月11日 优先权日2011年11月11日
发明者刘萍, 章怡祎, 倪爽, 张娜, 毛美娇, 胡俊萍, 邱少波 申请人:上海中医药大学附属龙华医院