专利名称：烟酸和辛伐他汀复方缓释胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及复方制剂，尤其涉及一种烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂及其制备方法。
背景技术：
血脂是人体血浆内所含脂质的总称，其中包括胆固醇、甘油三脂、胆固醇脂、β -脂蛋白、磷脂、未脂化的脂酸等。当胆固醇、甘油三脂、β_脂蛋白超过正常值时，即可称之为高血脂症。据统计，中国患高血脂的人数已达到1.6亿，每年仍已上千万的速度在增长。2008年2月15日美国FDA批准雅培公司的烟酸+辛伐他汀复方缓释片(niacinextended-release+simvastatin, Simcor)上市,用于结合控制饮食，降低以及单独采用烟酸缓释制剂或辛伐他汀片治疗混合型脂质代谢疾病无效患者，降低其总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，而升高高密度脂蛋白。产品为薄膜包衣片，剂量规格:缓释烟酸/辛伐他汀500mg/20mg/片，750mg/20mg/片，1000mg/20mg/片。在临床研究中，服用复方缓释烟酸/辛伐他汀1000mg/20mg片的患者较单独服用辛伐他汀片20mg的患者显著降低了血胆固醇。具有明显的特点和优势:(I)降血脂作用优势互补:辛伐他汀对于降低低密度脂蛋白和总胆固醇具有显著效果，同时可降低甘油三酯；烟酸则能有效增加高密度脂蛋白水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平，因而两者合用可达到优势互补之作用，而副作用并未增加。
(2)降低日用药剂量:由于二者联用作用 互补，因此各自日用量均降低，辛伐他汀用量降至20mg/日，烟酸用量降至最大Ig/日；用药次数减少为每日I次，方便用药。(3)降低副作用发生率:由于降低了辛伐他汀和烟酸的日用量，故而大大降低发生副作用的风险，同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。中国专利200810238273、200810240879、200910033397 公开了一种复方辛伐他汀
烟酸缓释片及其制备方法，该专利使用包衣上药法将辛伐他汀包到缓释烟酸片芯上。中国专利200810239882、200910036107公开了一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊及其制备方法，该专利将辛伐他汀速释微丸和烟酸缓释微丸装入胶囊得到复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊。中国专利200910232861公开了一种烟酸辛伐他汀双层缓释片，将辛伐他汀做成速释片层，与烟酸缓释片压成双层缓释片。中国专利200810137477公开了一种烟酸辛伐他汀缓释片，压片时将辛伐他汀速释片包裹在烟酸缓释片里面，形成复方缓释片。由于辛伐他汀的稳定性不好，容易通过水解和氧化发生降解，在高湿条件下内酯键断裂开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。在目前常用的制剂工艺中，很容易导致辛伐他汀的降解，如压片、包衣等易产热或者需要用到水的工艺。同时，由于辛伐他汀相对剂量较小，压制双层片或者缓释片芯上药包衣的方法均可能导致辛伐他汀含量均匀性不符合要求。因此，找到一种能够使辛伐他汀的稳定性不受影响，同时含量均匀性更容易符合要求的工艺条件就非常必要，而且对药物的有效性和安全性也有十分重要的意义。因此，亟待解决辛伐他汀的稳定性和含量均匀性问题。本发明就将对该复方缓释制剂提出一种新的制备方法，以解决辛伐他汀的稳定性问题和含量均匀性问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计稳定性好，含量均匀的烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂。本发明提供了一种烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂。其中烟酸含量为250毫克-1500毫克，优选500毫克-1000毫克；辛伐他汀含量为10毫克-50毫克，优选20毫
克-40晕克。本发明制剂由烟酸缓释片和辛伐他汀混合物组成。其中，烟酸缓释片占55.6% -99.6%，优选 83% -99% ;辛伐他汀混合物占 0.4% -44.4%，优选 1% -17%。 本发明制剂所述烟酸缓释片由烟酸与药用辅料组成，其中，烟酸含量为40% -80%，优选 55% -75%。本发明制剂所述辛伐他汀混合物由辛伐他汀混合物与药用辅料组成，其中，辛伐他汀含量为20% -80%,优选30% -70%。本发明制剂所述烟酸缓释片中的药用辅料包括粘合剂、助流剂、润滑剂和胶凝剂(gelling agent)。所述胶凝剂是一种在水中溶解的时候会形成凝胶的材料，选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚氧乙烯或海藻酸钠中的一种或几种。粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙纤维素中的一种或几种。助流剂为微粉硅胶。润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000中的一种或几种。本发明制剂所述辛伐他汀混合物中的药用辅料包括填充剂、粘合剂、助溶剂、pH调节剂、抗氧化剂和助流剂。所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖或磷酸氢钙中的一种或几种。粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素中的一种或者几种。助溶剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚山梨醇中的一种或几种。pH调节剂选自枸橼酸、酒石酸或维生素C中的一种或者几种。抗氧化剂选自叔丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或维生素C中的一种或者几种。助流剂为微粉硅胶。本发明的另一目的是提供了一种烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂的制备方法。本发明方法将辛伐他汀与适当的辅料制成混合物，另将烟酸与适当的辅料制成缓释片，使用胶囊灌装机先将辛伐他汀混合物灌入胶囊，再将烟酸缓释片灌入胶囊，制成烟酸辛伐他汀缓释胶囊。具体的，本发明方法包括下列步骤:(一 )制备烟酸缓释片；( 二)制备辛伐他汀混合物；(三)制备烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂。本发明所述烟酸缓释片由下列重量百分配比的成分组成:
重量百分配比 烟酸40% -80%
权利要求
1.一种烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂，其特征在于，所述复方缓释胶囊制剂由烟酸缓释片和辛伐他汀混合物组成；其中烟酸含量为50% -80%，优选55% -75% ;所述辛伐他汀混合物由辛伐他汀混合物与药用辅料组成，其中，辛伐他汀含量为20% -80%,优选30% -70%。
2.根据权利要求1所述的一种烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂，其特征在于，所述烟酸缓释片由烟酸与药用辅料组成，其中烟酸含量为250毫克-1500毫克，优选500毫克-1000毫克；辛伐他汀含量为10毫克-50毫克，优选20毫克-40毫克。
3.根据权利要求1所述的一种烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂，其特征在于，所述烟酸缓释片由下列重量百分配比的成分组成: 名称重量百分配比 烟酸40%-80% 胶凝剂15%-55% 粘合剂0%-10% 助流剂0.5%-2%润滑剂0%-2% 所述辛伐他汀混合物由下列重量百分配比的成分组成: 名称重量百分配比 辛伐他汀20%-80% 填充剂20%-70% 粘合剂0%-10% 助溶剂0%-30% pH 调节剂0%-0.25% 抗氧化剂0%_1%助流剂0%_2%
4.根据权利要求3所述的复方缓释胶囊制剂，其特征在于，所述胶凝剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚氧乙烯或海藻酸钠中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙纤维素中的一种或几种；助流剂为微粉硅胶；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000中的一种或几种； 所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖或磷酸氢钙中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素中的一种或者几种；助溶剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚山梨醇中的一种或几种；pH调节剂选自枸橼酸、酒石酸或维生素C中的一种或者几种；抗氧化剂选自叔丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或维生素C中的一种或者几种
5.如权利要求1所述的一种烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊制剂的制备方法，其特征在于，所述方法将辛伐他汀与药用辅料制成混合物；另将烟酸与药用辅料制成缓释片，使用胶囊灌装机先将辛伐他汀混合物灌入胶囊，再将烟酸缓释片灌入胶囊，制成烟酸辛伐他汀缓释胶囊。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法将10份或20份辛伐他汀、0.02-0.08份叔丁基羟基茴香醚、20-60份乳糖直接混合均匀，制成辛伐他汀混合物；另将250份烟酸、70-130份羟丙甲纤维素和7-8份硬脂酸混合均匀，压成烟酸缓释片；使用胶囊灌装机先将辛伐他汀混合物灌到胶囊中，再将烟酸缓释片灌到胶囊中，制成烟酸和辛伐他汀的复方缓释胶囊。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述烟酸缓释片的制备方法选自下列方法之一: (1)使用混合机将烟酸与至少一种胶凝剂和粘合剂、助流剂、润滑剂直接混合，压片，制成缓释片；或 (2)使用水将烟酸和除胶凝剂外的辅料粘合剂、助流剂、润滑剂用搅拌制粒机制粒，干燥后再与至少一种胶凝剂混合均匀，压片，制成缓释片；或 (3)使用1%-100%的乙醇将烟酸、至少一种胶凝剂和粘合剂、助流剂、润滑剂用搅拌制粒机制粒，干燥后压片，制成缓释片。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述辛伐他汀混合物的制备的制备方法选自下列方法之一: (1)使用混合机将辛伐他汀和填充剂、粘合剂、助溶剂、PH调节剂、抗氧化剂和助流剂直接混合，制成混合物；或 (2)使用乙醇将辛伐他汀和填充剂、粘合剂、助溶剂、pH调节剂、抗氧化剂和助流剂用搅拌制粒机制粒，干燥后制成混合物；或 (3)使用乙醇将辛伐他汀和填充剂、粘合剂、助溶剂、pH调节剂、抗氧化剂和助流剂使用挤压滚圆法制粒，干燥后制成混合物；或 (4)使用流化床上药技术，使用乙醇将辛伐他汀和填充剂、粘合剂、助溶剂、pH调节剂、抗氧化剂和助流剂制粒，干燥后制成混合物。
全文摘要
本发明提供了一种含有烟酸缓释片和辛伐他汀混合物的胶囊，本发明制剂由烟酸缓释片和辛伐他汀混合物组成。其中烟酸含量为50％-80％；所述辛伐他汀混合物由辛伐他汀混合物与药用辅料组成，其中，辛伐他汀含量为20％-80％。本发明提供了制备方法，将辛伐他汀与药用辅料制成辛伐他汀混合物，另将烟酸与药用辅料制成缓释片，使用胶囊灌装机先将辛伐他汀混合物灌入胶囊，再将烟酸缓释片灌入胶囊，制成烟酸辛伐他汀缓释胶囊。本发明制剂稳定性好，质量可控，制备方法简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
文档编号A61P3/06GK103169704SQ20111044217
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者何平, 钱晓明 申请人:上海复星医药产业发展有限公司