专利名称：1,2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂和肿瘤血管破坏剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。Combretastatin A_4 (CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为C )-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R., et al.Experientia, 1989, 45, 209; Nam N.H.Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697; Tron G.C., et al.Journal ofMedicinal Chemistry, 2006, 49(11)，3033-3044; Mousset C., et al.Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(11)，3266-3271.1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类衍生物；所制备的化合物在抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本发明的目标产物可用以下结构式来表示:
权利要求
1.1, 2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物，其结构式如下:
2.根据权利要求1所述的1，2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物，其特征在于:该化合物还包括1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物形成的在药学上可接受的盐及其水合物。
3.根据权利要求2所述的1，2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物，其特征在于:所形成的在药学上可接受的盐为该化合物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0 16中的任意实数。
4.根据权利要求3所述 的1，2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物其特征在于:其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
5.一种如权利要求1所述的1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于: 1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物的制备如下: 将1.0当量的1，2- 二芳基乙酮溶于甲醇中，依次加入0.1当量的哌啶、0.16当量的冰乙酸和4.2当量的多聚甲醛，50°C反应2个小时；反应完毕后，将反应液中多余的多聚甲醛滤掉，减压蒸干溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到产物，其反应式如下:
6.根据权利要求5所述的1，2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于:1，2_ 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物制备中，R1 R8中含有羟基的2，3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮类化合物和其氧化物可由相应的R1 R8中含有苄氧基等的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为四氯化钛。
7.权利要求1-4任何一项所述的1，2- 二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物或可药用的盐在制备抗 肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种1,2-二取代芳基-2-丙烯-1-酮类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂和肿瘤血管破坏剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。本发明所述的化合物可用以下结构式来表示，其R1～R8定义如说明书所述。
文档编号A61K31/12GK103183598SQ20111044654
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月28日 优先权日2011年12月28日
发明者张为革, 倪佳, 吴英良, 沈杞容, 孙俊, 齐欢, 乔佛晓, 关奇, 边圣杰 申请人:沈阳药科大学