专利名称：一种复方琥乙红霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及ー种抗菌药物的新剂型，特别涉及一种用于治疗支原体肺炎、生殖泌尿道感染、百日咳、皮肤软组织感染、敏感菌引起的呼吸道感染的复方琥こ红霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法。
背景技术：
琥こ红霉素英文名Erythromycin,中文别名红霉素琥こ酯、红霉素琥拍酸酯、琥珀酸こ酯红霉素、こ琥红霉素，西医药物。本品属大环内酯类抗生素，为红霉素的琥珀酸こ酷，在胃酸中较红霉素稳定。对葡萄球菌属(耐甲氧西林菌株除外)、各组链球菌和革兰阳性杆菌均具抗菌活性。奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特氏菌等也对本品敏感。本品对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌作用。对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用。本品可透过细菌细胞膜，在接 近供位(P位)与细菌核糖体的50S亚基形成可逆性结合，阻断转移核糖核酸(t-RNA)结合至“ P”位上，同时也阻断多肽链自受位(“A”位)至“ P”位的位移，从而抑制细菌蛋白质合成。本品为含矫味剂的颗粒；味甜而芳香。乳酸甲氧苄啶是许多抗生素通用的增效剂，与琥こ红霉素合用时，能大大提高其抗菌活性。目前，市场上主要有琥こ红霉素胶囊剂、片剂和颗粒剂，但目前存在的问题是琥こ红霉素难溶于水，ロ服吸收缓慢、效果差，而且生物利用度极低。因此，开发出ー种合适的剂型以提高琥こ红霉素的载药量和药效是当前研究的主要任务。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的问题与缺陷，提供ー种溶解性好、载药量高、物理性质稳定、吸收迅速、生物利用度高的复方琥こ红霉素纳米乳抗菌药物。实现上述发明目的的技术方案是ー种复方琥こ红霉素纳米乳抗菌药物，该纳米乳液滴直径大小在I IOOnm之间，由下列质量百分比的原料组成琥こ红霉素O. 2% 4. 0%，乳酸甲氧苄啶O. 03% I. 0%,表面活性剂25. 0% 38. 0%、助表面活性剂2. 0% 11. 0%、油
2.5% 9. 8%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂为RH-40、吐温-80、EL-40中的任ー种或几种的混合物。所述的助表面活性剂是无水こ醇、1，2_丙ニ醇，异丙醇和聚こニ醇600中的ー种或几种的混合物；
所述油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸异丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー种或几种的混合物。本发明采用的纳米乳由表面活性剤、助表面活性剤、油相和水组成，是ー种粒径在I IOOnm之间的各向同性的热力学稳定体系。处方设计原则作为药物载体，纳米乳首先应符合一般药物载体的要求，即无毒、无刺激、无不良药理作用、具有良好的生物相容性、不影响主药的药效和稳定性；另外由于纳米乳自身的特性，它对处方组成还有特殊的要求，对药物有较强的增溶能力井能在较大范围内形成稳定的纳米乳区。本发明遵循此原则。在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剤。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。考虑到制备エ艺的简単性，即納米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10 15之间的液态非离子型表面活性剤，或者与ー种HLB〈10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有RH-40、吐温-80、EL-40中的任ー种或几种的混合物。常见的乳化剂的HLB值可以在ー些化工手册中查到，如化工出版的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值具有加合性，可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如，两种表面活性剂A、B混合后，其混合表面活性剂的亲水亲油平衡值HLBab值为 HLBab= (Wa XHLBa+Wb XHLBb)/(Wa+Wb)
式中 WA，WB—混合表面活性剂A、B的质量；
HLBA, HLBB—表面活性剂A、B的HLB值。本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸异丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー种或几种的混合物。本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在I lOOnm，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性
I、经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳ロ服液在室温自然变化条件下贮藏吋，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方琥こ红霉素纳米乳持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳的ー个重要指标。2、热贮稳定性
将该复方琥こ红霉素纳米乳置于试管，密封，置于37で恒温水浴箱中贮存14天，该液热贮后外观透明。3、抗冷冻稳定性
将该复方琥こ红霉素纳米乳在冰箱中-4°C保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在_4°C成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。4、加速稳定性
将该复方琥こ红霉素纳米乳置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，仍澄清透明。本发明的复方琥こ红霉素纳米乳抗菌药物，与现有技术相比，具有以下优点 O 本发明的0/W型复方琥こ红霉素纳米乳热力学稳定性好，粒径
小，流动性好，不分相、不沉淀，贮存稳定性高；
2) 本发明的复方琥こ红霉素纳米乳为澄清透明液体，可在水中无 限稀释，服用方便，吸收快；
3)本发明的技术方法具有良好的增溶作用，可以有效的提高了琥こ红霉素的溶解度，増大了载药量，满足了患者了需求；4)本发明的琥こ红霉素纳米乳具有缓释效果，ロ服吸收迅速，延缓了琥こ红霉素的消退时间，从而提高了琥こ红霉素的生物利用度；
5)本发明的复方琥こ红霉素纳米乳制备方法简单，安全性高，适合规模化生产。
具体实施例方式以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的抗菌效果。试验例I复方琥こ红霉素纳米乳抗菌药物的体外药效学试验
取60只体重无明显差异的新西兰塔图，随机分为6组，第一组感染化脓性链球菌，第二组感染大肠杆菌，第三组感染淋球菌，第四组感染流感杆菌，第五组感染变形杆菌，第六组感染淋病奈瑟菌(以上菌种均由我校微生物实验室提供)，分别用O. 5%、1%、1. 5%、2%、4%的复方琥こ红霉素纳米乳对各组供试兔进行抗菌活性试验，试验结果如表I所示
表I复方琥こ红霉素纳米乳的体外抗菌活性试验
权利要求
1.一种复方琥こ红霉素纳米乳抗菌药物，其特征在干，由下列质量百分比的原料组成 琥こ红霉素O. 2% 4.0% 乳酸甲氧苄啶O. 03% I. 0% 表面活性剂25. 0% 38. 0% 助表面活性剂2. 0% 11. 0% 油2. 5% 9. 8% 余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%; 所述的表面活性剂是吐温-80、RH-40、EL-40中的任ー种； 所述的助表面活性剂是无水こ醇、I，2-丙ニ醇，异丙醇和聚こニ醇600中的一种或几种的混合物； 所述油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸异丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的复方琥こ红霉素纳米乳抗菌药物，其特征在干，该纳米乳液滴直径大小在I IOOnm之间。
3.制备权利要求I所述的复方琥こ红霉素纳米乳抗菌药物的方法，其特征在于，包括下列步骤 (1)按配方比例称取表面活性剤、助表面活性剤、油、琥こ红霉素、乳酸甲氧苄啶、蒸馏水，备用； (2)将所述量的琥こ红霉素加入油和助表面活性剂中，搅拌使其充分溶解，作为油相； (3)将所述量的乳酸甲氧苄啶加入到蒸馏水中，搅拌使其充分溶解，作为水相； (4)在室温下迅速搅拌油相和表面活性剤，搅拌的同时缓慢滴加水相，不断搅拌直至体系呈澄清透明的液体，即得复方琥こ红霉素纳米乳。
全文摘要
本发明公开了一种复方琥乙红霉素纳米乳抗菌药物，该纳米乳液滴直径大小在1～100nm之间，由下列质量百分比的原料组成琥乙红霉素0.2%～4.0%，乳酸甲氧苄啶0.03%～1.0%，表面活性剂25.0%～38.0%、助表面活性剂2.0%～11.0%、油2.5%～9.8%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。该复方琥乙红霉素纳米乳抗菌药物主要用于治疗支原体肺炎、生殖泌尿道感染、百日咳、皮肤软组织感染、敏感菌引起的呼吸道感染等。该纳米乳制剂是澄清透明液体，稳定性好，吸收迅速，靶向释药，克服了其在水中溶解度差的问题，延缓其在体内的药物代谢时间，减少辅佐用量，降低生产成本。
文档编号A61P31/04GK102641282SQ201210057400
公开日2012年8月22日 申请日期2012年3月7日 优先权日2012年3月7日
发明者欧阳五庆, 欧阳伸雨, 郑星星 申请人:西北农林科技大学