专利名称：索法地尔晶型、制备方法及包含索法地尔晶体的无菌粉末的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物晶型及其制备方法，特别涉及索法地尔的晶型、制备方法以及包含索法地尔的晶体的无菌粉末。
背景技术：
索法地尔(Salfaprodil)，化学名为2-羟基-5_[[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)节基]氨基]苯甲酸钾，英文名Potassium 2 -hydroxy-5- (2,3, 5,6-tetraf luoro-4-trifluoromethyl-benzylamino)benzoate,其结构式如下所不索法地尔是一种中等强度的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也是一种强力的抗氧化剂，具备双重神经保护作用，可同时阻断NMDA受体介导的兴奋毒性和机体的氧化应激反应，其保护神经功能的效果可持续超过28天，提供了广泛的神经保护作用，扩大了治疗时间窗。CN1309703C公开了索法地尔可用于治疗脑血管和神经系统疾病和症状中的常规或病理性神经性疾病。具体而言，索法地尔用于预防和治疗血栓栓塞、缺血性中风、出血性中风、脑血管痉挛、脑老化、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤、心搏停止、动脉低血压、低血糖症、缺氧症和组织缺氧。索法地尔还可以有效地用于缓解神经变性疾病，如亨廷顿症、阿尔茨海默氏症、老年痴呆、小脑退化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森症、唐氏综合症、癫痫、多发梗塞性痴呆和脑炎。
发明内容
本发明提供了索法地尔晶型I及其制备方法。索法地尔晶型I，晶体学数据如下
权利要求
1.索法地尔晶型I，其特征在于所述晶型I为三斜晶系，空间群为Pl⑴，晶胞参m a =7.5286 (13) A,b = 7.5754 (12) A,c = 28.2018 (13)Α, α = 82.54(1)。，β =83. 48(1)° , y = 84. 16(2)° ,Z = 2，晶胞体积 γ=1578(2) A3。
2.如权利要求I所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于包括反溶剂溶析结晶法、冷却结晶法或蒸发结晶法。
3.如权利要求2所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于所述的反溶剂溶析结晶法是将索法地尔溶于良溶剂中，形成索法地尔溶液；将该溶液与反溶剂混合，形成索法地尔晶型I沉淀；过滤、干燥得到索法地尔晶型I。
4.如权利要求3所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于所述的良溶剂为索法地尔溶解度大于等于10mg/mL的溶剂，所述的反溶剂为索法地尔溶解度小于10mg/mL的溶剂。
5.如权利要求3或4所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于所述的良溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种；所述的反溶剂为己烷、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、1，4_ 二氧六环、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、异丁醇、异丙醇、正丁醇、乙腈中的一种或几种。
6.如权利要求2所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于所述的冷却结晶法是将索法地尔溶于甲醇或乙醇中，回流溶清，搅拌降温析晶，过滤，干燥得到索法地尔晶型
7.如权利要求2所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于所述的蒸发结晶法是将索法地尔溶于溶剂中，溶清后蒸发溶剂至干，得到索法地尔晶型I。
8.如权利要求7所述的索法地尔晶型I的制备方法，其特征在于所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、异丙醇、4-甲基-2-戊酮、二氧六环中的一种或几种。
9.一种含索法地尔晶型I的无菌粉末，其特征在于是索法地尔晶型I和无定形索法地尔的混合物。
10.如权利要求9所述的含索法地尔晶型I的无菌粉末的制备方法，其特征在于采用冷冻干燥法得到。
11.索法地尔晶型II，其特征在于所述晶型II为单斜晶系，空间群为P2/c(13)，晶胞参数a = 29.6080 (7) A,b = 7.3204 (7) A,c = 7.4624 (8)Α, α =90.0。， β =96.64(8)。, γ =90.0。，Z = 2,晶胞体积V=1607 (I) A3。
12.如权利要求11所述的索法地尔晶型II的制备方法，其特征在于将索法地尔溶于水，搅拌升温，溶清后减压条件下浓缩至干，得到索法地尔晶型II。
13.一种含索法地尔晶型II的无菌粉末，其特征在于是索法地尔晶型II和无定形索法地尔的混合物。
14.如权利要求13所述的含索法地尔晶型II的无菌粉末的制备方法，其特征在于通过喷雾干燥法得到。
全文摘要
本发明公开了一种索法地尔晶型I，为三斜晶体系，空间群为P1(1)，晶胞参数α＝82.54(1)°，β＝83.48(1)°，γ＝84.16(2)°，Z＝2，晶胞体积通过反溶剂溶析结晶法、冷却结晶法、蒸发结晶法得到。本发明还公开一种索法地尔晶型II，为单斜晶系，空间群为P2/c(13)，晶胞参数α＝90.0°，β＝96.64(8)°，γ＝90.0°，Z＝2，晶胞体积通过将索法地尔溶于水，搅拌升温，溶清后减压下浓缩至干得到。本发明还公开了由索法地尔晶型I或晶型II和无定形索法地尔的混合物组成的无菌粉末及其制备方法。该无菌粉末用于人或动物脑卒中或心肌梗塞的治疗。
文档编号A61K9/19GK102617383SQ20121007313
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月20日 优先权日2012年3月20日
发明者卢鑫, 吴瑜亮, 张国庆, 张拥军, 徐新良, 徐江洋, 皋海涛, 范江涛, 齐雪飞 申请人:横店集团家园化工有限公司