专利名称：一种药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及ー种含有活性成分兰索拉唑的药物组合物。
背景技术：
消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口的10 12%。据统计，美国胃肠疾病发病率男性为10%，女性为5%，日本为5 10%，德国为12.3%。我国胃肠疾病平均发病率为11. 43%，上海居民发病率高达30. 23%,占上海居民常见病和多发的第二位，其中消化性溃疡发病率为4. 54%;北京、四川、辽宁等省市为23. 66%。因社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，它是奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑制剂，对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、ニ丁基环腺酸、胆碱及食物等引起的胃酸形成与分泌有強力持久的抑制作用，同时对胃肠黏膜有保护作用。兰索拉唑广泛应用于胃、十二指肠病变所致的上消化道出血，可迅速控制溃疡症状并使溃疡愈合，是目前治疗消化性溃疡最有效的药物之一。经国内统计，应用兰索拉唑治疗胃和十二指肠溃疡的病例4000余例，其中十二指肠溃疡2200例，胃溃疡1600例，复合性溃疡200余例。消化性溃疡愈合率由于观察时间不同，溃疡部位不同，其愈合率也不同，即治疗时间越长，其愈合率越高，治疗2周者十二指肠溃疡愈合率为80. 4 84%，4周者为94. I 100%，6周达100%。胃溃疡治疗2、4、6周者其愈合率分别66. 7 84. 6%、 90. 5 100%、97. 5 100%。体外研究表明本品在抑制胃酸分泌方面至少与奥美拉唑ー 样强。动物模型体内研究表明，本品抑制胃酸分泌不如H2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁， 但与奥美拉唑一祥有效。兰索拉唑化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿均敏感，研究表明，兰索拉唑的降解产物具有严重的过敏反应，因此，以兰索拉唑为原料制备的制剂，其稳定性非常重要。市售的兰索拉唑ロ服制剂为肠溶片，将兰索拉唑与增溶剂、稳定剂、填充剂等辅料，包隔离层，采用肠溶成分包衣，得到肠溶片，上述药物组合物在溶出度、稳定性方面有一定的研究，但作为治疗疾病的商品，应该对其质量进一步进行研究。
发明内容
基于上述原因，申请人针对兰索拉唑的性质进行深入的研究，通过系列的试验，确定了新的兰索拉唑的药物组合物，该药物组合物包括聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III中两种，上述组合物制备成肠溶片剂的包衣层，可以提高兰索拉唑肠溶制剂的质量。本发明是为了获得质量更加优秀的兰索拉唑肠溶制剂；本发明是在多次研究的基础上，发现肠溶包衣层对兰索拉唑的质量起到至关重要的作用。
本发明通过优选试验，研究确定了将聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸 树脂III按照不同比例组合，制备成新的兰索拉唑肠溶制剂，具有稳定性好等优点。本发明通过以下技术方案实现的。一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，药 物组合物包括兰索拉唑和肠溶成分，肠溶成分为聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II和聚丙 烯酸树脂III中的两种。上述优选的药物组合物为聚丙烯酸树脂I与聚丙烯酸树脂II重量比为 1 10-15。上述优选的药物组合物为聚丙烯酸树脂II与聚丙烯酸树脂III重量比为 1 11-17。上述优选的药物组合物为聚丙烯酸树脂I与聚丙烯酸树脂III重量比为 1 5-10。上述药物组合物中还包括兰索拉唑15重量份，填充剂20-50重量份，崩解剂10-30 重量份，碱性稳定剂10-30重量份，增溶剂5-10重量份，润滑剂0. 5-1重量份。上述药物组合物填充剂包括但不限于乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、 甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种。上述药物组合物崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧 甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。上述药物组合物润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。上述药物组合物中碱性稳定剂包括但不限于碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化 镁、磷酸氢二钠、氢氧化铝、L-精氨酸中的一种。上述药物组合物中增溶剂包括但不限于吐温80或十二烷基硫酸钠。下述试验是在多次试验的基础上，根据本发明所保护的技术方案进行的结论性试验。一、肠溶包衣选择试验制剂处方(1000片)兰索拉唑15g，填充剂40g(乳糖35g，微晶纤维素5g)，崩解 剂25g (交联羧甲基纤维素钠10g、羧甲基淀粉钠15g)，碱性稳定剂20g (氢氧化铝)，增溶剂 8g (吐温80)，润滑剂0. 8g (硬脂酸镁)。制备方法将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、氢氧化铝、 吐温80混合均匀，加水制粒，外加硬脂酸镁和兰索拉唑混合均匀，压片，得到素片，素片备 用；取1. 93g滑石粉和5. 8g 二氧化钛加入100ml浓度为3. 3% PVPk30无水乙醇溶液中，混 合均匀，混悬液作为隔离层使用；将备用素片放入包衣锅内，用混悬液包隔离层，得到包隔 离层的片剂。将上述素片用不用包衣材料制备成肠溶片，具体试验组如下试验1组包隔离层的片剂90片用虫胶包衣，所用虫胶为0. 9g ；试验2组包隔离层的片剂90片用聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯包衣，所用聚乙烯醇 乙酸苯二甲酸酯为0. 9g ；试验3组包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂I包衣，所用聚丙烯酸树脂I为 lg ;
试验4组试验5组试验6组
钛酸酯为Ig ;试验7组
酷为Ig ;试验8组
所用聚丙烯酸树脂试验9组
:包隔离层的片剂100片用肠溶欧巴代包衣，所用肠溶欧巴代为Ig ；
:包隔离层的片剂100片用玉米朊包衣，所用玉米朊为Ig ；
包隔离层的片剂100片用羟丙甲纤维素钛酸酯包衣，所用羟丙甲纤维素
包隔离层的片剂100片用醋酸纤维素肽酸酯包衣，所用醋酸纤维素肽酸
:包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III包衣， II 62. 5mg和聚丙烯酸树脂111937. 5mg。
:包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂I和聚丙烯酸树脂II包衣，所用聚丙烯酸树脂77mg和聚丙烯酸树脂923mg。试验10组包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂I和聚丙烯酸树脂III包衣， 所用聚丙烯酸树脂111. Img和聚丙烯酸树脂888. 9mg。I、释放度测定方法释放度取制剂，照释放度測定法[中国药典2010年版二部附录XD第二法(2)]， 采用溶出度測定法第一法装置，转速为每分钟100转。酸中释放量以盐酸溶液(9 — 1000) IOOOml为溶剤，依法操作，经2小时时，取供
试片，用水洗浄表面盐酸溶液，用滤纸吸干，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置20ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液； 另精密称取兰索拉唑对照品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每Iml中约含15 u g的溶液， 作为对照品溶液。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在284nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的含量A，(I-A)即为酸中的释放量，应不得大于标示量的10%，应符合规定。缓冲液中释放量以盐酸溶液(9 — 1000) IOOOml为溶剤，依法操作，经2小时时停转，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，随即移入预先热至37°C的磷酸盐缓冲液 (pH6. 8) 1000ml中，继续依法操作，经45分钟时，取溶液20ml，滤过，取续滤液照分光光度法 (中国药典2010年版二部附录IVA)，在284nm的波长处测定吸收度；另精密称取兰索拉唑对照品15mg，置IOOOml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用磷酸盐缓冲液(pH6. 8)稀释至刻度， 摇匀，作为对照品溶液，同法測定。计算每片的释放量，限度为标示量的75%，应符合規定。2、含量测定方法避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)測定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三 こ胺-磷酸(700 300 5 15)用磷酸溶液(I — 10)调节pH值至7. 3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于2000。測定法取肠溶片，除去肠溶衣，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于兰索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取 10iU，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品适量。同法測定，按外标法以峰面积计算，即得。3、有关物质测定方法
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避光操作。取肠溶片，除去肠溶衣，研细，精密称取适量(约相当于兰索拉唑 50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，并稀释至刻度，摇匀，用
0.5 iim的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置50ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10iU，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的20% -25% ;再精密量取供试品溶液与对照溶液各10 yl，分别注入液相色谱仪，计算有关物质含量。3、试验方法光照试验取不同方案肠溶制剂，按照释放度和有关物质检测方法检测后，露置于照度为(4500±500)Lx的光照箱中90d，取样检测；试验结果见表I。高温试验取不同方案肠溶制剂，按照释放度和有关物质检测方法检测后，露置于温度为(60±2)で恒温箱中放置90d，取样检测，试验结果见表2。高湿试验取不同方案肠溶制剂，按照释放度和有关物质检测方法检测后，露置于温度(25±2)で，相対湿度为92. 5%条件下试验90d，取样检测，试验结果见表3。表I光照试验结果
权利要求
1.一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其特征在于药物组合物包括兰索拉唑和肠溶成分，肠溶成分为聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂 II和聚丙烯酸树脂III中的两种。
2.根据权利要求I所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中聚丙烯酸树脂I与聚丙烯酸树脂II重量比为I : 10-15。
3.根据权利要求I所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中聚丙烯酸树脂II与聚丙烯酸树脂III重量比为I : 11-17。
4.根据权利要求I所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中聚丙烯酸树脂I与聚丙烯酸树脂III重量比为I : 5-10。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中药物组合物中还包括兰索拉唑15重量份，填充剂20-50 重量份，崩解剂10-30重量份，碱性稳定剂10-30重量份，增溶剂5-10重量份，润滑剂O. 5-1 重量份。
6.根据权利要求5所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、 磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求5任一项所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中碱性稳定剂为碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢二钠、氢氧化铝、L-精氨酸中的一种。
10.根据权利要求5任一项所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中增溶剂为吐温80或十二烷基硫酸钠。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，该药物组合物包括兰索拉唑和肠溶成分，肠溶成分为聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III中的两种。针对兰索拉唑的性质进行深入的研究，通过系列的试验，确定了新的兰索拉唑的药物组合物，该药物组合物包括聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III中两种，上述组合物制备成肠溶片剂的包衣层，可以提高兰索拉唑肠溶制剂的质量。
文档编号A61K47/32GK102579389SQ20121007288
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月20日 优先权日2012年3月20日
发明者周战, 尚磊, 曹捷, 高帆 申请人:西藏易明西雅生物医药科技有限公司