专利名称：一种基于氢键作用的药物球囊及其涂层方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种基于氢键作用的药物球囊及其涂层方法。
背景技术：
自上世纪70年代以来，经管腔内球囊成形术广泛应用于治疗由动脉粥样硬化所导致的血管狭窄。虽然球囊成形术的即刻治疗效果令人满意，但其手术并发症特别是再狭窄的发生率高，限制其在临床的应用。血管内支架成形术是在球囊扩张的同时在狭窄部位植入支架(可以为裸支架或药物支架)，支架对抗血管分层和弹性回缩所导致的再狭窄，能显著降低介入治疗的急性或亚急性缺血并发症。然而，多年临床结果分析表明，该技术仍然存在一些并发症，例如发炎、 血管内膜撕裂、血管内皮细胞增生等，从而可能导致血管再狭窄。药物涂层球囊是近年来出现的用于腔内治疗的新兴手段，它避免了药物持续接触所造成的内皮化障碍，药物涂层球囊或基于它的药物涂层球囊裸金属支架显示了良好的前
旦
o自贝朗推出第一代药物球囊(产品名称SeQuent Please)至今，已有多个药物球囊在欧洲上市。药物球囊的关键之处在于如何实现药物涂层与球囊表面之间的有效粘结。如果药物涂层与球囊表面之间的粘结力较小，则球囊在折叠过程中易脱落，或在植入病变处的输送过程中损失，或在与靶病变组织接触之前的膨胀过程中破裂脱落并被冲走。当今药物球囊的一个研究热点是发展新型的药物涂层方法。申请人:为北京天地和协科技有限公司的专利申请No. 200910084768. 0(公开号CN101549186)涉及一种携载药物的球囊扩张导管。所述球囊扩张导管包括球囊和涂敷在球囊上的多种药物，其特征在于，所述药物中的一种为普罗布考。由于普罗布考不仅可以大大增加药物被血管内细胞的吸收率，还能够同时降低其它治疗药物在血液输送过程中的损失，该申请所述的携载多种药物的球囊扩张导管与现有的球囊扩张导管相比，其预防和治疗再狭窄的效果更好，特别适合治疗冠状动脉、颈动脉、肾动脉等血管的支架内再狭窄病变，或者代替现有药物支架，治疗临床上原发性病变狭窄程度较轻，狭窄血管数量较少的轻微病等。该专利申请的重点在于涂覆药物之一为普罗布考，并未公开或暗示通过氢键作用力将药物与添加剂牢固涂覆在球囊表面。申请人:为天津百畅医疗器械科技有限公司的专利申请No. 200710150413. 8 (公开号CN101264347)涉及一种缓解血管再狭窄而涂敷在球囊导管气囊表面的药物涂层，特别涉及一种可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表面的药物涂层。该药物涂层是由1% -99%的药物和1% -99%的药物载体组成，所述的药物可选择单种抗氧化药物、多种抗氧化药物的混合、单种或多种抗氧化药物与抗血管再狭窄类药物组合的混合。并采用混合或分层涂敷方法将药物均匀地涂敷在气囊的表面上，通过局部用药，可有效地缓解和降低因心肌缺血再灌注后自由基对人体细胞和组织的损伤而最终实现治疗心功能障碍。该专利申请的重点在于药物与载体的组合，并未公开或暗示球囊表面处理或修饰及添加低分子量亲水性添加剂。申请人:为成都维德医疗器械有限责任公司的专利申请No. 201010121627.4(公开号CN101785900A)涉及一种药物球囊导管及其制备方法。该药物球囊导管的球囊外表面为具有凹凸的非平面结构。该药物球囊导管采用紫外激光磨削加工球囊外表面，使球囊外表面形成具有凹凸的非平面结构。由于激光磨削的无接触、无加工热量特点，加工后球囊仍保持原有的强度。该药物球囊导管由于球囊外壁表面为具有凹凸的非平面结构，因此对药物吸附贮存能力得到根本性的改善，一是吸附药物的量极大增加，二是球囊吸附的药物在血 管中通过到达病变部位的过程中，能够尽可能保持吸附在球囊外壁的药物不会被血管中的血液冲洗损失，能够有效通过球囊输送到病变部位，起到有效的治疗作用。该药物球囊导管不仅可应用于冠心病，也可适用于其他各种管道变窄的各种疾病，如由于糖尿病引起的下肢动脉狭窄和堵塞。该专利申请的重点在于，为提高载药量，所述药物球囊导管的球囊外表面为具有凹凸的非平面结构。申请人:为东莞市迪凯精密管材有限公司的专利申请No. 200920268650. 9 (公开号CN201524344U)涉及一种新型携带药物微囊的球囊导管。该球囊导管由近端管、远端管、球囊、药物微囊和灵活尖端组成，球囊是一个记忆性折叠球囊，并运用特殊的浸润技术将药物微囊包裹于折叠式球囊的皱褶内表面。其中，折叠式球囊可为两瓣、三瓣、五瓣折叠球囊，药物微囊包裹的药物为可防治血管再狭窄的中药提取物，如丹参水提物，经浓缩后加入相应辅料，制成粉粒状药物微囊。该实用新型具有增强携带药物靶向性，能够准确定位、定时缓慢释放药物，实现了长效治疗的目的，从根本上防治血管再狭窄的发生等优点。该实用新型的重点在于采用折叠技术包裹药物。为了提高药物球囊的性能，现有技术从药物和球囊结构等诸多方面进行了改进设计。然而，仍需从其他方面，例如球囊表面与药物的结合上寻求突破口。
发明内容
本发明提供一种基于氢键作用的药物球囊，包括球囊表面和含有活性药物的药物层，其中所述球囊表面通过处理或修饰，使其带上亲水性基团，以及所述球囊表面与所述药物层之间存在氢键作用。通过对活性药物进行结构修饰使其带有更多亲水基团，和/或通过药物层进一步含有带亲水性基团的添加剂，使得球囊表面与药物层之间存在氢键作用，从而增大粘结力，保持涂层的延展性，并利于药物在球囊表面的负载。本发明还提供一种基于氢键作用的药物球囊涂层方法，包括对球囊表面进行处理或修饰，使之带有亲水性基团；将活性药物和任选的带亲水性基团的添加剂溶解在有机溶剂中形成混合溶液；和通过喷涂或者浸溃的方式将混合溶液涂覆到球囊表面，形成药物涂层。根据本发明，对于球囊表面，在不影响球囊材料基体的理化、力学性能的前提下，将其表面进行处理或修饰，使之带有亲水性基团，增加亲水性。所述球囊材料为本研究领域人员熟知的尼龙，Pebax,聚乙烯等高分子材料。优选的，将可扩张球囊表面进行低温等离子体表面改性，球囊材料经氨、氧、水等尚子体处理后，在材料表面引入氣基、轻基、竣基等各种未水基团。优选的，将球囊材料置于臭氧气氛中，使其表面引入一层过氧活泼基团。优选的,利用a、0、Y射线及X射线等高能福射使材料表面或本体产生自由基或离子化的活性中心，以活性基团为反应位点进行接枝聚合或偶，使表面带有亲水基团。优选的，利用紫外光或可见光(波长200-800nm)照射材料表面,使材料表面产生聚合活性中心，从而弓I入相应的亲水性官能团。优选的，在球囊表面涂覆诸如聚羧酸或聚羧酸类衍生物等带负电性树脂，形成带亲水性基团的树脂层。优选的，所述聚羧酸可以选自丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、天冬氨酸或谷氨酸的聚合物、淀粉、纤维素、海藻酸、果胶等的一种或多种。
优选的，所述活性药物为脂溶性药物。优选的，所述脂溶性药物选自抗癌药物、抗凝血剂、微生物免疫抑制剂以及其他抗再狭窄药物中的一种或多种，包括但不限于紫杉醇、雷帕霉素或其衍生物等。所述抗癌药物选白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素(特别是放线菌素-D)、激素、抗体治癌药物中的一种或多种。优选地，所述植物碱类抗癌药物为紫杉醇。所述抗凝血剂选自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GP IIb/IIIa受体结抗剂中的一种或多种，所述抗血小板GP Ilb/IIIa受体结抗剂选自替罗非班、阿昔单抗、依替巴肽中的一种或多种。所述微生物免疫抑制剂选自环孢霉素A、他克莫司及同系物、脱精胍菌素、酶酚酸月旨、雷帕霉素及其衍生物、链霉菌种类的菌株FR900520、链霉菌种类的菌株FR900523、达珠单抗、戊酰胺、康乐霉素C、司加林、灵菌红素25c、曲尼司特、多球壳菌素、环孢霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮质类固醇中的一种或多种。所述其他抗再狭窄药物选自巴马司他、金属蛋白酶抑制剂、17 0-雌二醇、NO供体、2-氯去氧腺苷、2-脱氧助间型霉素、芬戈莫德、麦考酚钠、环孢A衍生物ISA(TX) 247、艾赛布可、赛尼哌、巴利昔单抗、抗胸腺球蛋白、依维莫司、甲氨蝶呤、内奥拉尔、环磷酰胺、布喹那钠、来氟米特、咪唑立宾中的一种或多种。优选的，所述活性药物在不影响药效的前提下，对其进行化学结构修饰，如通过对药物分子结构的酯化、酰胺化、成盐修饰、成环或开环修饰等，使药物化学结构带有更多的
亲水基团。优选的，所述添加剂主要是亲水性有机物，包括但不限于含有羟基-0H、氨基_NH2、酰胺基-C0NH-、磺酸基_S03H、羧酸基-COOH等羧酸类的一种或多种官能团的易溶于水的有机物。优选的，所述添加剂为水溶性的，如分子量小于50000的非离子水溶性聚合物等，包括但不限于 PVP、PEG (Mn < 5000)、PEO、Tween20、PE0-PP0-PE0、PVA、聚脲、聚酯等。优选的，所述添加剂为生物可溶性塑化剂，除粘结力提高外，塑化剂还可增加涂层的可延展性，防止球囊在折叠或膨胀过程中涂层的脆裂。所述添加剂包括但不限于柠檬酸三乙酯、柠檬酸三己酯、环己烷-1，2-二羧酸二异壬酯、乳酸乙酯、苯甲醇、柠檬酸、三醋酸酐油脂等的一种或多种。
优选的，所述添加剂为单糖、多糖、纤维素等物质，有些单糖可以减少吸湿性添加剂对活性药物产生的吸湿性影响，有些阴离子多糖还可以增加药物与细胞之间的粘附作用，有些水溶性纤维素可增加涂层的强度与韧性。所述添加剂包括但不限于葡聚糖、磺化葡聚糖、透明质酸钠、透明质酸、果胶、甘露醇、甲基纤维素、乙烯基纤维素、羟丙基纤维素等。优选的，所述活性药物与添加剂的重量比为I : 0. 01-50之间。优选的，重量比为I 0.1-3 之间。优选的，所述活性药物与添加剂溶解在有机溶剂中形成混合溶液，所述有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯等的一种或多种与水的混合物。优选的，所述的药物涂层可通过喷涂或者浸溃的方式涂覆到球囊表面上。在一个具体实施方式
中，本发明的可扩张球囊表面设置有由活性药物和添加剂组 成的药物层，其中在药物包覆到球囊表面之前，对球囊表面进行处理或修饰，使其带上亲水性基团，同时选择亲水性添加剂，从而利用球囊表面与添加剂之间的氢键作用，增加药物层与球囊表面之间的粘结力。在另一个具体实施方式
中，在不影响药效的前提下，对活性药物直接进行化学结构修饰，使其药物化学结构带有更多的亲水基团，从而利用球囊表面与活性药物之间的氢键作用，增加药物与球囊表面之间的粘结力。针对后一种实施方式，如果需要，药物层中可以加入上述各种添加剂，其效果也是可以预期的。
为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式
，并不意谓对其进行限定。图I示出实施例I的药物球囊a的光学电镜图；和图2示出实施例I的药物球囊b的光学电镜图。
具体实施例方式为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。实施例I75mg的紫杉醇、30mg的柠檬酸三己酯，溶解在4ml丙酮与水溶液(丙酮水=7.5 I)中，超声lOmin，形成分散均匀的混合溶液。将上述溶液分别喷涂在5个表面未做处理的尼龙基球囊(3. 0*20)上，使载药量达到3 u g/mm2左右,烘干,折叠,得到药物球囊a。将上述溶液分别喷涂在5个预先进行等离子氧处理5min的尼龙基球囊表面(3. 0*20),使载药量达到3 V- g/mm2左右,烘干,折叠,得到药物球囊b。通过电镜观察球囊，发现在球囊折叠过程中，药物球囊a有少许药物脱落现象，将折叠的球囊a再次膨胀开时，球囊折叠处亦有药物脱落现象(如图I所示)；药物球囊b在折叠过程中无药物脱落，再次膨胀开后球囊表面光滑均匀(如图2所示)。实施例2对尼龙基球囊进行臭氧化处理IOmin,使球囊表面带有_0_0基团；将75mg的紫杉醇与45mg的PEG(Mw < 5000)溶解在4ml的丙酮与乙醇(丙酮乙醇=3 I)中形成混合液，将上述溶液喷涂于球囊表面，烘干，折叠，即可得到药物球囊。实施例3对尼龙基球囊进行X射线处理3min ；将75mg的雷帕霉素与45mg的PEG (Mw< 5000)溶解在4ml的丙酮与乙醇(丙酮乙醇=3 I)中形成混合液，将上述溶液喷涂于球囊表面，烘干，折叠，即可得到药物球囊。实施例4利用波长为400nm的紫外光照射Pebax基球囊表面5min ;将37. 5mg的雷帕霉素与30mg的甘油溶解在2-4ml的丙酮与水(丙酮水=7. 5 I)中形成混合液，将上述溶液喷涂于球囊表面，烘干，折叠，即可得到药物球囊。实施例5 常温下,将Pebax基球囊浸泡于lmol/L的丙烯酸水溶液中IOmin中，真空烘干；将75mg的雷帕霉素与30mg的PVP溶解在4ml的丙酮与水(丙酮水=7. 5 I)中形成混合液，将上述溶液喷涂于球囊表面，烘干，折叠，即可得到药物球囊。实施例2-5的药物球囊折叠过程中无药物脱落，再次膨胀开后球囊表面光滑均匀，得到了与实施例I的药物球囊b同样的效果。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。
权利要求
1.一种基于氢键作用的药物球囊，包括球囊表面和含有活性药物的药物层，其中所述球囊表面通过处理或修饰，使其带上亲水性基团，以及所述球囊表面与所述药物层之间存在氢键作用。
2.权利要求I的药物球囊，其中所述药物层还含有带亲水性基团的添加剂。
3.权利要求I或2的药物球囊，其中所述活性药物通过化学结构修饰，在不影响药效的情况下带有更多的亲水性基团。
4.前述权利要求任一项的药物球囊，其中球囊的材料选自尼龙、Pebax和聚乙烯。
5.前述权利要求任一项的药物球囊，其中所述活性药物为脂溶性药物，包括但不限于紫杉醇、雷帕霉素或其衍生物。
6.一种基于氢键作用的药物球囊涂层方法，包括 对球囊表面进行处理或修饰，使之带有亲水性基团； 将活性药物和任选的带亲水性基团的添加剂溶解在有机溶剂中形成混合溶液； 通过喷涂或者浸溃的方式将混合溶液涂覆到球囊表面，形成药物涂层。
7.权利要求6的方法，其中对球囊表面进行处理或修饰的步骤选自 (1)将可扩张球囊表面进行低温等离子体表面改性，球囊材料经氨、氧、水等离子体处理后，在材料表面引入氣基、轻基、竣基未水基团； (2)将球囊材料置于臭氧气氛中，使其表面引入一层过氧活泼基团； (3)利用a、β、Y射线及X射线使材料表面或本体产生自由基或离子化的活性中心，以活性基团为反应位点进行接枝聚合或偶合，使表面带有亲水基团； (4)利用紫外光或可见光照射材料表面，使材料表面产生聚合活性中心，从而引入相应的亲水性官能团；和 (5)在球囊表面涂覆带负电性树脂聚羧酸或聚羧酸类衍生物，形成带亲水性基团的树脂层。
8.权利要求6或7的方法，其中所述添加剂为⑴含有-OH、-NH2、-C0NH-、-S03H、-COOH的一种或多种官能团的易溶于水的有机物，优选分子量小于50000的非离子水溶性聚合物，包括但不限于 PVP、PEG(Mn < 5000), PEO, Tween 20、PE0-PP0-PE0、PVA、聚脲、聚酯；(2)生物可溶性塑化剂，包括但不限于柠檬酸三乙酯、柠檬酸三己酯、环己烷-1，2-二羧酸二异壬酯、乳酸乙酯、苯甲醇、柠檬酸、三醋酸酐油脂的一种或多种；和/或(3)单糖、多糖和纤维素，包括但不限于葡聚糖、磺化葡聚糖、透明质酸钠、透明质酸、果胶、甘露醇、甲基纤维素、乙烯基纤维素、羟丙基纤维素。
9.权利要求6-8任一项的方法，其中所述活性药物与添加剂之间的重量比为I O. 01-50之间，优选为I O. 1-3之间。
全文摘要
本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种基于氢键作用的药物球囊，包括球囊表面和含有活性药物的药物层，其中所述球囊表面通过处理或修饰，使其带上亲水性基团，以及所述球囊表面与所述药物层之间存在氢键作用。本发明还涉及该药物球囊的涂层方法。通过氢键作用，增加药物层与球囊表面之间的粘结力，保证涂层的延展性，并利于药物在球囊表面的负载。
文档编号A61L31/16GK102657900SQ20121010335
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月10日 优先权日2012年4月10日
发明者卢惠娜, 孙芳华, 宋林飞, 常孟琪, 张滢涛, 李孝秀, 罗七一, 谢志永, 郭芳 申请人:微创医疗器械(上海)有限公司