专利名称：一种可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂及其制备方法，尤其涉及一种将难溶性替尼类药物制备成可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术：
恶性肿瘤是人类最难对付的顽症之一。近年来，肿瘤的发病率急剧上升，其治疗难度大、死亡率高，已成为人类死亡的第二大病因。据报道，全世界每年约有600万人死于恶性肿瘤，其中，中国癌症患者约450万人，死亡率逾30%，已成为严重的社会问题。目前，临床上通常采用手术、化疗及放疗等手段治疗恶性肿瘤；对于早期肿瘤，手术切除辅以其它疗法往往可取得较好的治疗效果；而对于晚期肿瘤，多以放、化疗综合治疗以延缓病情的发展，但均伴随严重的免疫系统抑制或毒副作用，难以有效提高患者的生存率和生活质量。因此，探寻疗效好、不良反应较小的治疗手段或药物一直是肿瘤治疗的研究热点和努力方向。有研究发现，替尼类药物是一类较新的分子靶向性药物，主要靶向一定受体的酪氨酸激酶，通过抑制酪氨酸激酶的活性抑制肿瘤生长，因此，该类药物对正常组织细胞的毒性较低，安全性较高；其中，拉帕替尼由葛兰素史克公司研发，于2007年由美国食品药品管理局核准上市，其临床上主要用于目前核准的适应症与卡培他滨合并治疗晚期或是转移性乳癌。但是，有研究表明，所述的拉帕替尼对多种实体瘤均有抑制作用。艾力替尼为上海艾利斯医药自主研发的I. I类新药，现已取得国家食品药品监督管理局临床批件，获准开展临床试验；吉非替尼已被美国食品药品监督管理局、中国食品药品监督管理局批准用于治疗非小细胞肺癌，而苏尼替尼则在进行治疗肾细胞癌的二期临床实验。上述药物可统称为替尼类药物或难溶性替尼类药物。目前，尽管替尼类药物在抗肿瘤方面有着诸多优势，但治疗实践显示其仍存在以下缺陷①水溶性差导致药物无法注射，而口服生物利用度又不高，且容易产生胃肠道副作用；②给药剂量大，且需要频繁给药，使得患者顺应性差组织分布广泛，对肿瘤部位无靶向性，一定程度上减弱了其抗肿瘤效果，增加了全身性的毒副作用。当前，有关替尼类药物的制剂已有较多专利和论文公开，但尚未见相关专利或文献报道能够同时克服上述缺陷。专利CN200810228902. 5将拉帕替尼制备为注射剂，然而处方中却含有大量的有机溶剂，且没有纳米制剂的靶向作用；专利CN200710202970.X、CN200610200203. O、CN200610200543. 3、CN200610200545. 2、CN200610200201. I、CN200610200204.5、CN200610200196.4、CN200610200704.9、CN200610200522. I、CN200610200733.5、CN200610200992.8、CN200610201190. 9、CN200610201184.3、CN200610201343.X、 CN200710200319.9、 CN200710202627.5、 CN200810301833.6、CN200810301837.4、 CN200810304214.2、 CN200810300851.2、 CN200810300852.7、CN200810304640. 6、CN200910301860. 8等将替尼类药物与其它制剂合用制备为缓释注射 液，虽然不含有机溶剂，但其中却通过聚合物等物质形成凝胶辅以表面活性剂而形成，并未制备成纳米制剂，因此也不具备肿瘤靶向性。
白蛋白虽已经有报道和专利用于制备纳米粒，如中国发明申请CN200380109606. 9、CN97199720. 9、CN20031023461. X、CN02811017. X、CN03108361. 7、CN200610077006. 4、及发明专利ZL01119258. 5、ZL03108361. 7。但是其中涉及的产品和技术仅仅是采用人血清白蛋白，且制备中采用大量有机溶剂，但仍存在仅用白蛋白不足以制备得到粒径合适、稳定分散的纳米制剂的问题。磷脂常用于脂质体的制 备中，已有专利采用脂质体作为载药系统包载活性药物。但是在本申请中，拟证实磷脂作为分散稳定药物和白蛋白复合物的介质，与药物和白蛋白一起构成稳定的纳米制剂，磷脂并不单独形成脂质体。在中国发明申请CN200610037609. I、CN02129204. 3、CN02160028. 7 和发明专利ZL94191101. 2、ZL96190332. 5中构建了几种蛋白与磷脂的组合物，但其中的蛋白是活性药物，与本专利申请中要解决的问题有本质的区别。迄今为止，有关替尼类药物的基础和应用基础研究中，主要集中于其作用机制和药物合用的研究，尚未见有效地以白蛋白纳米粒将其制备为纳米制剂的文献报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂及其制备方法，尤其涉及一种将难溶性替尼类药物制备成可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂及其制备方法。本发明所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂以磷脂为稳定剂，难溶性替尼类药物与白蛋白结合后经磷脂分散并使其稳定。本发明利用替尼类药物与白蛋白结合率高的特性，使两者自然形成并制成白蛋白纳米粒，再采用磷脂分散、稳定所述的纳米粒子(使其具有极高的水溶性)，最终制得可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂。本发明的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，将难溶性替尼类药物与生物可降解材料结合形成可溶性纳米粒，利用所述纳米粒子对肿瘤具有增强渗透和滞留效应(EPR效应)、可被动靶向至肿瘤部位，提高抗肿瘤效果；同时，由于注射方式的生物利用度高，因此可降低给药剂量，有助于降低抗肿瘤药物的全身性毒副作用；另一方面，也可避免药物口服造成的胃肠道毒副作用。具体而言，本发明的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，由难溶性替尼类药物、白蛋白、磷脂及药剂学上必要的辅料制成，其中，难溶性替尼类药物、白蛋白、磷脂和辅料所占的质量比分别为1 30%，5 70%，5 95%，0.01 1%，优选的，所述的难溶性替尼类药物、白蛋白、磷脂和辅料所占的质量比分别为2 5 %，10 25 %，50 75 %，0. 02 0. 5%。本发明中，所述的难溶性替尼类药物选自阿西替尼(axitinib)、伯舒替尼(bosutinib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、凡德他尼(vandetanib)、吉非替尼(gefitinib)、卡纽替尼(卡奈替尼，卡拉替尼，canertinib)、拉帕替尼(Iapatinib)、来妥替尼(Iestaurtinib)、马赛替尼(masitinib)、伏他替尼、莫立替尼(mubritinib)、坦度替尼(tandutinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼拉替尼、培立替尼、替拉替尼(telatinib)、苏尼替尼(舒尼替尼，sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、艾力替尼(ALS1306)、巴非替尼(bafetinib)或普喹替尼的一种或者几种的组合；本发明中，所述的白蛋白选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、羊血清白蛋白、驴血清白蛋白、马血清白蛋白、兔血清白蛋白、猪血清白蛋白及其他种类白蛋白，优选人血清白蛋白或牛血清白蛋白；本发明中，所述的磷脂选自蛋黄卵磷脂(EPC)、大豆磷脂(SPC)、氢化豆磷脂(HSPC)、二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)U-肉豆蘧酰_2_棕榈酰卵磷脂(MPPC)、I-棕榈酰-2-肉豆蘧酰卵磷脂(PMPC)、I-棕榈酰-2-硬脂酰卵磷脂(PSPC)、I-硬脂酰-2-棕榈酰卵磷脂(SPPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰甘油(DPPG)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二棕榈酰神经鞘磷脂(DPSP)、二棕榈酰卵 磷脂(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸(DPPS)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蘧酰磷脂酸(DMPA)、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、脑磷脂酰丝氨酸(PS)、二肉豆蘧酰卵磷脂(DMPC)、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、脑神经鞘磷脂(BSP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二硬脂酰神经鞘磷脂(DSSP)或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)中的一种或多种；优选EPC、SPC或HSPC ；本发明中，所述的药剂学上必要辅料主要为抗氧化剂如维生素E、维生素C、反丁烯二酸、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸和L-异亮氨酸；优选维生素E、维生素C和亚硫酸氢钠；所述的难溶性替尼类药物制备为白蛋白纳米粒后，其分散介质可为水、磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、5%葡萄糖溶液或生理盐水。本发明采用乳化法制备注射用白蛋白纳米粒，初乳已经具有合适注射的粒径，但可选择性采用超声或高压均质工艺进一步控制粒径。本发明的一个实施例中，分别将表I处方I 30中的拉帕替尼溶于适量乙醇-水出I 2 : I)混合溶剂或其他合适溶剂中，将磷脂溶于适量二氯甲烷中，将二者混合后作为油相；将白蛋白和抗氧化剂溶于适量去离子水中(水相)，于室温或冰水浴中将油相滴入磁力搅拌的水相中，并继续搅拌一定时间，然后40°C水浴旋转蒸发除去乙醇和二氯甲烷，制得载拉帕替尼的白蛋白纳米粒。本发明中，所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，可采用静脉、皮下、肌内、膜内、腹膜内或其它途径进行注射给药。本发明中，所述难溶性替尼类药物被包载后，每次的难溶性替尼类药物给药剂量为0. I 200mg/kg,优选的每次给药剂量为10 100mg/kg ;给药方案为每天给药或间隔给药，每一疗程给药剂量为3 6000mg/kg，优选的每一疗程给药剂量为40 400mg/kg。本发明的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂可用于制备治疗癌症的药物，或者作为药物用于癌症治疗；其中，所述的癌症包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肝癌、胰腺导管癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和起源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤等。本发明的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂经药效学试验，结果表明，其治疗效果优于口服片剂。本发明利用纳米粒子对肿瘤的增强渗透和滞留效应(EPR效应)，使更多药物被动靶向而浓集于肿瘤组织，提高其抗肿瘤效果；同时，由于注射方式的生物利用度高以及所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂存在被动靶向作用，可大大降低给药剂量，从而使得非靶部位的药物浓度有效降低，有助于降低药物的毒副作用；所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂避免了上市口服制剂生物利用度较低、患者顺应性差的缺点，将白蛋白纳米粒的水溶性提高作用和被动靶向作用相融合，具有良好的临床应用前景。本发明的可溶性注射用白蛋白纳米粒与现有技术相比，具有以下显著优点①对难溶性替尼类药物具有显著的增溶作用，其溶解度足够临床注射应用；②包封率几乎为100%，制备过程无损失，载药量亦较高；③可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂可利用肿瘤部位的EPR效应，增加药物在肿瘤组织的蓄积，利于发挥药物的抗肿瘤效果，降低对其它组织的毒副作用。为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
图I显示了本发明中各制剂组给药后人乳腺癌BT-474瘤体体积与时间的关系。图2显示了本发明中各制剂组给药后人卵巢癌SK0V-3瘤体体积与时间的关系。图3显示了本发明中各制剂组给药后荷人脑胶质瘤裸鼠的生存期。图4显示了本发明中各制剂组给药后人非小细胞肺癌A549瘤体体积与时间的关系。图5显示了本发明中苏尼替尼白蛋白纳米粒在荷皮下肾上腺神经母细胞肿瘤裸鼠的组织分布。图6显示了本发明中拉帕替尼白蛋白纳米粒在荷人脑胶质瘤裸鼠的组织分布。图7显示了本发明中正常小鼠给与吉非替尼白蛋白纳米粒或者口服混悬液后体重随时间的变化。图8显示了本发明中KP-N-NS细胞与不同浓度载香豆素-6的苏尼替尼处方27白蛋白纳米粒孵育Ih (A)，或者与200 iig/mL载香豆素-6的苏尼替尼处方27白蛋白纳米粒孵育不同的时间(B)。图9显示了本发明中荧光显微镜观察BT-474细胞与100 ii g/mL(A)、200 ii g/mL(B) ,400 u g/mL(C)和600 u g/mL(D)的载香豆素_6的拉帕替尼处方28白蛋白纳米粒孵育lh，或者与200 ii g/mL载香豆素-6的帕替尼处方28白蛋白纳米粒孵育0. 5h (E)、lh (F)、2h (G)和 4h(H);标尺为 IOOum0具体的实施方式实施例I、拉帕替尼白蛋白纳米粒的处方工艺 表I包载拉帕替尼的白蛋白纳米粒处方中各组分的比例(mg)人血清白蛋白或
处方编号磷脂 HA 抗氧化剂拉帕替尼____牛血清白蛋白____
处方I 5 63.88 30维生素E6
处方 2 EPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方3 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方4 563.88 30维生素E6
处方 5 SPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方6 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方I 563.88 30维生素E6
处方 8 HSPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方9 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方10 563.88 30维生素E6
处方 11 DLPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方12 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方13 563.88 30维生素E6
处方 14 DSPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方15 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方16 563.88 30维生素E6
处方 17 MPPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方18 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方19 563.88 30维生素E6
处方 20 PMPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方21 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方22 563.88 30维生素E6
处方 23 PSPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方24 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方25 563.88 30维生素E6
处方 26 SPPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方27 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方28 563.88 30维生素E6
处方 29 DOPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方30 29.88 390亚硫酸氢钠180分别将表I处方I 30中的拉帕替尼溶于适量乙醇-水(6 : I 2 : I)混合溶剂或其他合适溶剂中，将磷脂溶于适量二氯甲烷中，将二者混合后作为油相；将白蛋白和抗氧化剂溶于适量去离子水中(水相)，于室温或冰水浴中将油相滴入磁力搅拌的水相中，并继续搅拌一定时间，然后40°C水浴旋转蒸发除去乙醇和二氯甲烷，即得载拉帕替尼的白蛋白纳米粒。实施例2、艾力替尼白蛋白纳米粒的处方工艺表2包载艾力替尼的白蛋白纳米粒处方中各组分的比例(mg)人血清白蛋白或
处方编号磷脂 HA 抗氧化剂艾力替尼____牛血清白蛋白____
处方I 563.88 30维生素E6
处方 2 EPC 419.88 150维生素 C0.12 30 处方3 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方4 563.88 30维生素E6
处方 5 SPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方6 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方I 563.88 30维生素E6
处方 8 HSPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方9 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方10 563.88 30维生素E6
处方 11 DLPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方12 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方13 563.88 30维生素E6
处方 14 DSPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方15 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方16 563.88 30维生素E6
处方 17 MPPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方18 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方19 563.88 30维生素E6
处方 20 PMPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方21 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方22 563.88 30维生素E6
处方 23 PSPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方24 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方25 563.88 30维生素E6
处方 26 SPPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方27 29.88 390亚硫酸氢钠180
处方28 563.88 30维生素E6
处方 29 DOPC 419.88 150维生素 C0.12 30
处方30 29.88 390亚硫酸氢钠180将表2处方I 30中的艾力替尼溶于适量乙醇-水(6: I 2 : I)混合溶剂或其他合适溶剂中，将磷脂溶于适量二氯甲烷中，将二者混合后作为油相；将白蛋白和抗氧化剂溶于适量去离子水中(水相)，于室温或冰水浴中将油相滴入磁力搅拌的水相中，并继续搅拌一定时间，然后40°C水浴旋转蒸发除去乙醇和二氯甲烷，即得载艾力替尼的白蛋白纳米粒。实施例3、吉非替尼白蛋白纳米粒的处方工艺表3包载吉非替尼的白蛋白纳米粒处方中各组分的比例(mg)
权利要求
1.一种可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，由难溶性替尼类药物、白蛋白、磷脂及药剂学上必要的辅料制成，其中，所述的难溶性替尼类药物、白蛋白、磷脂和辅料所占的质量比分别为I 30%，5 70%，5 95%，O. 01 1%。
2.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的难溶性替尼类药物、白蛋白、磷脂和辅料所占的质量比分别为2 5^,10-25^,50 75%，O.02 O. 5%。
3.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的难溶性替尼类药物选自阿西替尼、伯舒替尼、达沙替尼、厄洛替尼、凡德他尼、吉非替尼、卡纽替尼、拉帕替尼、来妥替尼、马赛替尼、伏他替尼、莫立替尼、坦度替尼、尼罗替尼、尼拉替尼、培立替尼、替拉替尼、苏尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、艾力替尼、巴非替尼或普喹替尼的一种或者几种的组合。
4.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的白蛋白选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、羊血清白蛋白、驴血清白蛋白、马血清白蛋白、兔血清白蛋白或猪血清白蛋白及其他种类白蛋白。
5.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的白蛋白选自人血清白蛋白和牛血清白蛋白。
6.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化豆磷脂、二月桂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、I-肉豆蘧酰-2-棕榈酰卵磷脂、I-棕榈酰-2-肉豆蘧酰卵磷脂、I-棕榈酰-2-硬脂酰卵磷脂、I-硬脂酰-2-棕榈酰卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰神经鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸、二月桂酰磷脂酰甘油)、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酸、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、脑磷脂酰丝氨酸、二肉豆蘧酰卵磷脂、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸、脑神经鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰神经鞘磷脂或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。
7.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的磷脂选自 EPC、SPC 和 HSPC。
8.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的药剂学上必要的辅料选自维生素E、维生素C、反丁烯二酸、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸或L-异亮氨酸。
9.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的药剂学上必要的辅料选自维生素E、维生素C或亚硫酸氢钠。
10.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的白蛋白纳米粒的分散介质选自水、磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、5%葡萄糖溶液或生理盐水。
11.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，其给药方式为，静脉、皮下、肌内、膜内、腹膜内或其它途径的注射给药。
12.按权利要求I所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，其特征在于，所述的难溶性替尼类药物被包载后，每次替尼类药物的给药剂量为O. I 200mg/kg，给药方案为每天给药或间隔给药，每一疗程给药剂量为3 6000mg/kg。
13.权利要求I的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂在制备治疗癌症药物中的用途。
14.按权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的癌症选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肝癌、胰腺导管癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和起源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，涉及一种可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂。本发明以白蛋白和难溶性替尼类药物结合、并以磷脂加以分散和稳定而形成的白蛋白纳米粒，制成可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂。本发明利用纳米粒子对肿瘤的增强渗透和滞留效应，使更多药物被动靶向而浓集于肿瘤组织，提高其抗肿瘤效果；同时，由于注射方式的生物利用度高以及所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂存在被动靶向作用，可大大降低给药剂量，从而使得非靶部位的药物浓度有效降低，有助于降低药物的毒副作用，具有良好的临床应用前景。
文档编号A61P35/00GK102626393SQ20121013041
公开日2012年8月8日 申请日期2012年4月27日 优先权日2011年10月17日
发明者曹师磊, 蒋新国, 高会乐 申请人:复旦大学