专利名称：一种替米考星微囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种替米考星制剂，特别涉及ー种替米考星微囊制剂及其制备方法，属于兽药技术领域。
背景技术：
替米考星(Timicosin)是20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用；对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。主要用于防治家畜肺炎(由胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体等感染引起)、禽支原体病及泌乳动物的乳腺 炎。近年来研究发现它对蓝耳病有一定的抑制作用，所以替米考星有着广阔的市场空间。但是由于替米考星非常苦，并有气味，拌料饲喂时，一方面会影响适ロ性，另ー方面对动物的胃有刺激，严重的时候引起呕吐，甚至有些动物闻到替米考星的味道就不肯进食，严重影响了替米考星的推广应用。CN101879141 (2010-11-10)公开了ー种掩味替米考星胃溶颗粒制剂，然而该制剂对动物的胃具有刺激性。CN102319181 (2011-9-8)公开了ー种微囊型动物药品的包被エ艺，通过称取物料、制软材、挤出滚圆法制粒、流化床干燥、包衣、抛光、流化床干燥、筛分、产品检测等步骤来制备微囊型的动物药品，エ艺复杂、成本高，且制备的微囊为单层包衣，其辅料微晶纤维素充当填充剂或粘合剂，动物吃食时易咬碎包衣并吃到主料替米考星的苦味，影响适ロ性。
发明内容
本发明的目的之ー是提供ー种无味、肠溶、适ロ性好的替米考星微囊制剂。本发明的第一技术目的是通过以下技术方案得以实现的ー种替米考星微囊制齐U，包括内核层和包衣层，所述内核层包括替米考星原料和高分子辅料，所述辅料为十二碳脂肪酸 十八碳脂肪酸、石蜡或植物蜡中ー种或几种；所述包衣层包括内包衣层和外包衣层，所述内包衣层材料为淀粉、碳酸钙或磷酸氢钙中的ー种或几种，所述外包衣层材料为丙烯酸树脂。本发明的有益效果为
1)替米考星原料和高分子辅料结合时，高分子物质辅料对替米考星进行包裏，经包裹和内外包衣层后能完全掩盖替米考星的苦味；
2)外包衣层材料为肠溶包衣，使产品在胃中不溶解，在肠道中逐步溶解，达到缓释的目的，延长了替米考星的作用时间；
3)拌料饲喂时，动物即使将内外包衣层咬碎，由于高分子辅料的性质以及替米考星原料和高分子辅料的结合，动物不会吃到苦味，动物的适ロ性好。作为优选，所述替米考星、辅料、内包衣层材料和外包衣层材料的质量比为30 50:20 50:15 20 :5 10。更优选地，所述替米考星、辅料、内包衣层材料和外包衣层材料的质量比为40 45:35 40:15 20 :5 8ο作为优选，所述内包衣层材料为淀粉。作为优选，所述微囊制剂的直径为200 850 μ m。更优选地，所述微囊制剂的直径为500 650 μ m。作为优选，所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸甲酷、甲基丙烯酸こ酷、甲基丙烯酸丁酷、丙烯酸丁酷、甲基丙烯酸异丁酷、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十八烷基酷、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、苯こ烯中的任意ー种或几种。作为优选，所述微囊制剂的水分含量为2_4%。本发明的第二技术目的是提供ー种所述替米考星微囊制剂的制备方法，包括以下 步骤
(1)称量按质量比30 50:20 50:15 20:10 25分别称量替米考星、高分子辅料、内包衣层材料和丙烯酸树脂溶液，所述辅料为十二碳脂肪酸 十八碳脂肪酸、石蜡或植物蜡中ー种或几种，所述内包衣层材料为淀粉、碳酸钙或磷酸氢钙中的ー种或几种，所述丙烯酸树脂溶液的固含量为40 50% ；
(2)混合将步骤(I)称量的替米考星和辅料在65 120°C下加热融化并剪切搅拌均匀，冷却至室温，制成辅料与替米考星的混合体；
(3)第一层包被在步骤(2)制得的混合体中加入所述内包衣层材料进行制粒和滚圆，形成具有第一层包被的颗粒；
(4)第二层包被在步骤(3)制得的颗粒表面喷涂丙烯酸树脂溶液，制得球形微囊颗
粒;
(5)烘干将步骤(4)制得的球形微囊颗粒烘干，得到微囊制剂成品。本发明用高分子物质辅料先对替米考星进行包裹，在制料滚圆过程中再在替米考星颗粒表面喷涂ー层肠溶包衣剂，使替米考星与外界环境隔离。经双层包被后能完全掩盖替米考星的强苦味和气味，且由于第二层肠溶包衣剂丙烯酸树脂的特性，使产品在胃中不溶解，在肠道中逐步溶解，达到缓释的目的，延长了替米考星的作用时间。本发明的内包衣层材料同时具有填充和成型作用，辅料和内包衣层材料成本低，エ艺简单，成本低。
作为优选，所述步骤(2)中的温度为80-100°C。作为优选，所述替米考星、辅料、内包衣层材料和丙烯酸树脂固含量的质量比为40 45:35 40:15 20 :5 8。作为优选，所述内包衣层材料为淀粉。作为优选，所述微囊制剂的直径为200 850 μ m。更优选地，所述微囊制剂的直径为500 650 μ m。作为优选，所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸甲酷、甲基丙烯酸こ酷、甲基丙烯酸丁酷、丙烯酸丁酷、甲基丙烯酸异丁酷、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十八烷基酷、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、苯こ烯中的任意ー种或几种。
本发明的第三目的是提供一种所述替米考星微囊制剂在孕期或哺乳期母猪养殖中的应用。
通过母猪保健的方式，所述替米考星复方制剂能抑制母猪体内的蓝耳病病毒含量，从减少初生小猪体内蓝耳病病毒的带毒量，提高母猪和哺乳小猪的机体免疫力，有效提高小猪生产性能各项指标，产生较好的效益。母猪感染蓝耳病病毒、肺炎或乳腺炎后，在临床上主要表现为妊娠母猪死胎、流产、木乃伊胎、弱仔，仔猪呼吸道症状、多器官功能衰竭和高死亡率，母猪再发情推迟等症状，小猪机体抵抗力低下，更容易被母体传染，导致被感染小猪更容易继发和并发各种病毒、细菌、寄生虫病，常造成猪瘟、圆环病毒II型、大肠杆菌病等多种疫病混合或继发感染，引起小猪大批死亡，对养猪业造成显著的经济损失。与现有技术相比，本发明的有益效果是本发明提供的替米考星微囊制剂成分简単，安全性高，通过抑制母猪体内的蓝耳病病毒含量，減少初生小猪体内蓝耳病病毒或肺炎的带韋量，同时提闻小猪机体免疫力，提闻小猪生广性能的各项指标，降低成本提闻养通效益。
具体实施例方式实施例一
先称取30kg替米考星，50kg十二碳脂肪酸，在65°C熔融状态下，剪切搅拌均匀，冷却至室温，制成替米考星与上述辅料的混合体。将上述混合体加入15kg淀粉进行制粒和滚圆，在滚圆过程中，在颗粒表面喷涂IOkg固含量为50%的甲基丙烯酸甲酯溶液，得到近似球形的微囊颗粒。将得到的无味肠溶的替米考星微囊颗粒半成品烘干，得到最終成品，微囊颗粒直径为200 μ m,水分含量为2%。
实施例ニ
先称取40kg替米考星，30kg十五碳脂肪酸，在100°C熔融状态下，剪切搅拌均匀，冷却至室温，制成替米考星与辅料十五碳脂肪酸的混合体。将上述混合体加入20kg淀粉进行制粒和滚圆，在滚圆过程中，在颗粒表面喷涂25kg固含量为40%的丙烯酸丁酯溶液，得到近似球形的微囊颗粒，将得到的无味肠溶的替米考星微囊颗粒半成品烘干，得到最終成品，微囊颗粒直径为500 μ m,水分含量为4%。
实施例三
先称取50kg替米考星，20kg十八碳脂肪酸，在120°C熔融状态下，剪切搅拌均匀，冷却至室温，制成替米考星与上述辅料的混合体。将上述混合体加入20kg碳酸钙进行制粒和滚圆，在滚圆过程中，在颗粒表面喷涂22. 2kg固含量为45%的丙烯酸十八烷基酯溶液，得到近似球形的微囊颗粒。将得到的无味肠溶的替米考星微囊颗粒半成品烘干，得到最終成品，微囊颗粒直径为650 μ m,水分含量为3%。
实施例四
先称取43kg替米考星，35kg十八碳脂肪酸，在80°C熔融状态下，剪切搅拌均匀，冷却至室温，制成替米考星与上述辅料的混合体。将上述混合体加入15kg磷酸氢钙进行制粒和滚圆，在滚圆过程中，在颗粒表面喷涂14kg固含量为50%的甲基丙烯酰胺溶液，得到近似球形的微囊颗粒，将得到的无味肠溶的替米考星微囊颗粒半成品烘干，得到最終成品，微囊颗粒直径为850 μ m,水分含量为3. 5%。
对比实施例一
同实施例一，不同的是熔融反应温度为40°C。
对比实施例ニ
同实施例ニ，不同的是采用微晶纤维素作为辅料代替其中的十五碳脂肪酸。
对比实施例三
同实施例三，不同的是熔融反应温度为150°C。对比实施例四
I. I囊芯药粉配方按重量份计的替米考星25份、微晶纤维素25份、淀粉30份；
I. 2包衣粉为200目的丙烯酸树脂微粉，用量为囊芯药粉总重量的18% ；
I. 3抛光粉用量占囊芯药粉总重量的2%;
I.4纯化水按囊芯药粉配方的计量标准为60份；
第一歩称取物料
按上述配方称取各组分三维混合机混合30分钟备用，称取纯化水、包衣粉、抛光粉备
用；
第二步制软材
将混合均匀的上述囊芯药粉置于槽型混合机，分3次将纯化水加入，毎次加水后搅拌15分钟,得到软囊芯药粉；
第三步挤出滚圆法制粒
将上述软囊芯药粉放入到挤出滚圆机中进行造粒，制得囊芯；
第四歩流化床干燥
将制得囊芯置于流化床内干燥，进风温度控制在50°C，丁燥时间控制在50min，使得物料温度达到35°C，得到干燥囊芯；
第五步包衣
将上述干燥囊芯，置于滚圆机内，开启滚圆机，用喷枪向干燥囊芯上喷纯化水，喷水量为干燥囊芯的3%，5min喷完，直到囊芯表面湿润，并不粘连，将包衣粉缓慢均匀抛洒到处于旋转状态的湿润囊芯上，转速控制在200r jm主n，使包衣粉均匀包裹在囊芯表面；
第六步抛光
完成第五步操作后，紧接着将抛光粉缓慢均匀抛洒到处十旋转状态的湿润囊芯上，转速控制在200r/min，使抛光粉均匀包裹在囊芯表面；得到抛光囊芯。第七步流化床干燥
将上述抛光囊芯置于流化床内干燥，进风温度50°C，使得物料温度达到40°C，干燥时间控制在90min。第八步筛分以24目筛，筛分得到中间产品，将无法通过24目筛的大囊芯回收，粉碎，待利用；第九步中间产品检测，检测水分兰5%、含量为标示量的90-110%、粒度g 24目为合格产品，合格产品分装包装。
替米考星微囊制剂疗效试验
妊娠母猪900头，随机分成第1、2、3、4、5、6、7、8组，每组100头。9组之间除投喂饲料不同外，其余条件均相同；9种饲料的基本成分相同，均为常用的母猪饲料，不同点在于是否添加药物以及添加药物的不同。第I组，实施例ー组，饲料中添加实施例一生产的替米考星微囊制剂，每500g替米考星微囊制剂添加在每吨饲料总量中。
第2组，实施例ニ组，饲料中添加实施例ニ生产的替米考星微囊制剂，每500g替米考星微囊制剂添加在每吨饲料总量中。 第3组，实施例三組，饲料中添加实施例三生产的替米考星微囊制剂，每500g替米考星微囊制剂添加在每吨饲料总量中。第4组，实施例四组，饲料中添加实施例四生产的替米考星微囊制剂，每500g替米考星微囊制剂添加在每吨饲料总量中。第5组，对比实施例ー组，饲料中添加对比实施例一生产的替米考星微囊制剂，每500g替米考星微囊制剂添加在每吨饲料总量中。第6组，对比实施例ニ组，饲料中添加对比实施例ニ生产的替米考星微囊制剂，每500g替米考星微囊制剂添加在每吨饲料总量中。第7组，对比实施例三組，饲料中添加对比实施例三生产的替米考星微囊制剂，每500g替米考星微囊制剂添加在每吨饲料总量中。第8组，对比实施例四组，饲料中添加对比实施例四生产的替米考星微囊制剂，每500g替米考星微囊制剂添加在每吨饲料总量中。第9组，空白对照组，饲料中不添加任何药物。各组母猪均在预产期前7天进入产房，然后分别用相应的饲料喂养，直至小猪出生21天。考察指标母猪异常生产发生率(%)、产健仔数(头)、每窝平均健仔数(头)、弱仔发生率(%)、死胎发生率(%)、木乃伊胎发生率(%)、初生平均体重(kg)、断奶平均体重(kg)、平均断奶小猪数(头)、日增重(g)、7天内发情配种率(%)、母猪平均采食量(kg/天)、乳腺炎免疫合格率(%)、肺炎免疫合格率(%)、蓝耳病免疫合格率(%)。检测结果见表I。
权利要求
1.一种替米考星微囊制剂，包括内核层和包衣层，其特征在于所述内核层包括替米考星原料和高分子辅料，所述辅料为十二碳脂肪酸 十八碳脂肪酸、石蜡或植物蜡中ー种或几种；所述包衣层包括内包衣层和外包衣层，所述内包衣层材料为淀粉、碳酸钙或磷酸氢钙中的ー种或几种，所述外包衣层材料为丙烯酸树脂。
2.根据权利要求I所述的ー种替米考星微囊制剂，其特征在于所述替米考星、辅料、内包衣层材料和外包衣层材料的质量比为30 50:20 50:15 20 5 10。
3.根据权利要求2所述的ー种替米考星微囊制剂，其特征在于所述替米考星、辅料、内包衣层材料和外包衣层材料的质量比为40 45:35 40:15 20 :5 8。
4.根据权利要求I所述的ー种替米考星微囊制剂，其特征在于所述内包衣层材料为淀粉。
5.根据权利要求I所述的ー种替米考星微囊制剂，其特征在于所述微囊制剂的直径为 200 850 μ m。
6.根据权利要求2所述的ー种替米考星微囊制剂，其特征在于所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸甲酷、甲基丙烯酸こ酷、甲基丙烯酸丁酷、丙烯酸丁酷、甲基丙烯酸异丁酷、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十八烷基酷、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、苯こ烯中的任意ー种或几种。
7.根据权利要求I所述的ー种替米考星微囊制剂，其特征在于所述微囊制剂的水分含量为2-4%。
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种替米考星微囊制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)称量按质量比30 50:20 50:15 20:10 25分别称量替米考星、高分子辅料、内包衣层材料和丙烯酸树脂溶液，所述辅料为十二碳脂肪酸 十八碳脂肪酸、石蜡或植物蜡中ー种或几种，所述内包衣层材料为淀粉、碳酸钙或磷酸氢钙中的ー种或几种，所述丙烯酸树脂溶液的固含量为40 50% ； (2)混合将步骤(I)称量的替米考星和辅料在65 120°C下加热融化并剪切搅拌均匀，冷却至室温，制成辅料与替米考星的混合体； (3)第一层包被在步骤(2)制得的混合体中加入所述内包衣层材料进行制粒和滚圆，形成具有第一层包被的颗粒； (4)第二层包被在步骤(3)制得的颗粒表面喷涂丙烯酸树脂溶液，制得球形微囊颗粒; (5)烘干将步骤(4)制得的球形微囊颗粒烘干，得到微囊制剂成品。
9.根据权利要求8所述的ー种替米考星微囊制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中的温度为80-100。。。
10.根据权利要求1-7任一项所述的一种替米考星微囊制剂在孕期或哺乳期母猪养殖中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种替米考星制剂，特别涉及一种替米考星微囊制剂及其制备方法，属于兽药技术领域。一种替米考星微囊制剂，包括内核层和包衣层，其所述内核层包括替米考星原料和高分子辅料，所述辅料为十二碳脂肪酸～十八碳脂肪酸、石蜡或植物蜡中一种或几种；所述包衣层包括内包衣层和外包衣层，所述内包衣层材料为淀粉、碳酸钙或磷酸氢钙中的一种或几种，所述外包衣层材料为丙烯酸树脂。本发明的替米考星微囊制剂无味、肠溶、适口性好。本发明用高分子物质辅料先对替米考星进行包裹，在制料滚圆过程中再在替米考星颗粒表面喷涂一层肠溶包衣剂，经双层包被后能完全掩盖替米考星的强苦味和气味，该方法工艺简单，成本低。
文档编号A61P31/04GK102688220SQ20121018579
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月7日 优先权日2012年6月7日
发明者王祖兵 申请人:湖州爱宝莱动物药业有限公司