一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，公开了一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺。本制剂由马来酸匹杉琼、磷脂、胆固醇及梯度建立物质制备而成。该制备工艺包括制备空白脂质体、梯度脂质体、装载药物等步骤。制备工艺简单易行，所得制剂稳定性好，包封率高，并可提高药物的肿瘤靶向性并降低其毒副作用。
【专利说明】一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种马来酸匹杉琼脂质体制剂及其制备工艺。
【背景技术】
[0002]匹杉琼(Pixantrone)是新一代蒽环类抗生素，与米托蒽醌具有相似的结构及相当的抗肿瘤活性，同时心脏毒性较小。它可以嵌入到DNA碱基之间从而阻断DNA合成与转录，导致DNA链的交联和链结构的破坏；同时能够抑制II型拓扑异构酶的活性，从而导致基因组DNA的崩解。目前该化合物的药用形式是其马来酸盐，即马来酸匹杉琼(BBR 2778，CAS号144675-97-8)。该药物最初由佛蒙特州大学的研究员Miles P.Hacker以及PaulA.Krapcho合成并进行体外细胞毒实验,之后由意大利Novuspharma公司进行开发并申请了注射剂专利(INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF AN ANTHRACENEDIONEDERIVATIVE WITH ANT1-TUMORAL ACTIVITY.US 2006019983 IAl )，该专利提供了一种含有BBR 2778的冻干粉针剂。2003年，美国Cell Therapeutics公司并购Novuspharma而获得该药物。BBR 2778的现有剂型为注射剂，美国FDA正在对其治疗复发或顽固性侵润性非霍其金淋巴瘤的上市申请进行复审，预计在2012年将会获得批准，BBR 2778用于实体瘤的治疗亦在临床研究当中。
[0003]马来酸匹杉琼(BBR2778)的结构见下:
【权利要求】
1.一种马来酸匹杉琼的脂质体，其特征在于脂质体含有马来酸匹杉琼、磷脂、胆固醇、梯度建立物质；同时满足，胆固醇与磷脂的重量比为1:2~1:10，磷脂与马来酸匹杉琼的重量比为3:1~30:1。
2.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述磷脂为甘油磷脂或鞘磷脂，选自天然磷脂、半合成磷脂以及人工合成磷脂中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化蛋黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、二反式油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、二山嵛酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬酯酰胆碱、蛋黄脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰丝氨酸、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸、蛋黄鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、大豆磷脂酸、蛋黄磷脂酸、二肉豆蘧酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述梯度建立物质选自枸橼酸-枸橼酸钠溶液、酒石酸-酒石酸钠溶液、苹果酸-苹果酸钠溶液、磷酸二氢钠溶液、枸橼酸铵溶液、枸橼酸三乙胺溶液、磷酸二氢铵溶液、蔗糖八硫酸酯三乙胺溶液中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述脂质体中进一步含有多阴离子大分子，多阴离子大分子选自海藻酸、右旋糖酐硫酸酯、硫酸葡聚糖、聚谷氨酸、植酸、乳糖酸、果糖酸、透明质酸或它们的盐及复合物中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述梯度建立物质选自枸橼酸-枸橼酸钠溶液、酒石酸-酒石酸钠溶液、苹果酸-苹果酸钠溶液、磷酸二氢钠溶液中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，脂质体中进一步加入磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种作为PH调节剂。
8.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其中进一步包含聚乙二醇与磷脂连接形成的亲水性高分子脂质衍生物、聚乙二醇与胆固醇连接形成的亲水性高分子脂质衍生物、聚乙烯吡咯烷酮与脂质相连形成的亲水性高分子脂质衍生物，亲水性高分子脂质衍生物与磷脂的摩尔比为1:10~1:40。
9.制备权利要求1至8中任何一项所述的马来酸匹杉琼脂质体的工艺，该工艺含有以下步骤: (a)制备空白脂质体: 在50-70℃:下以乙醇、乙醇-水混合溶剂作为溶媒溶解磷脂、胆固醇和可以选择性加入的亲水性高分子脂质衍生物的混合物，得到脂质混合物，磷脂重量与溶媒的体积之比约为l:fl:6 (g/mL)；在此步骤中，脂质混合物还可以采用如下方法制备:在5(T70 °C下使用叔丁醇或叔丁醇-水混合溶剂作为溶媒溶解磷脂、胆固醇和可以选择性加入的亲水性高分子脂质衍生物的混合物，将此混合物进行冻干得到脂质混合物； 在5(T70 °C下将脂质混合物与浓度为0.05、.4 mol/L的梯度建立物质溶液混合并搅拌，得到脂质体初品；将所得的脂质体初品通过微射流、挤出、高压均质或超声减小粒径，得到空白脂质体； (b):建立脂质体跨膜离子梯度，获得梯度脂质体； (c):将(b)所得的梯度脂质体混悬液与马来酸匹杉琼溶液混合，于55-65°C下孵育8-30min,得到马来酸匹杉琼脂质体。
10.一种药物组合物，其含有权利要求1至权利要求9中任何一项中所述的马来酸匹杉琼脂质体以及至少一种药学上可接受的附加剂。
【文档编号】A61K9/127GK103479578SQ201210195910
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年6月14日 优先权日:2012年6月14日
【发明者】邓意辉, 翟文君, 骆翔, 佘振南, 欧瀚杰 申请人:沈阳药科大学