专利名称：N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类磷酸二酯酶IX (PDEIX)的抑制剂，具体涉及一类新型的N-取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物，其制备方法及其应用。
背景技术：
磷酸二酯酶(PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)到相应的单磷酸腺苷而发挥重要的生理作用。迄今已报道的磷酸二酯酶有11个家族，其中磷酸二酯酶IX (PDEIX)能高特异性地水解cGMP，且在人体中广泛分布(J Bio Chem, 1998，273 (25) : 15559-15564)。PDEIX抑制剂能抑制PDEIX对cGMP的酶解作用，使cGMP的水平提高，从而放大NO和胰岛素的作用，产生扩张动脉血管、加速代谢和抗动脉粥样硬化作用(W0 03037432)。另外研究表明，cGMP对人的认知能力的提高起到重要的作用。这些特点使得磷酸二酯酶IX可以成为治疗糖尿病、肥胖、心血管疾病以及改善注意力、认知能力、学习和记忆力的新一代靶点。2005年，Frank WunderCMol Pharmacol, 2005，68:1775-1781)报道了第一个PDEIX选择性抑制剂BAY 73-6691。这一发现促进了人们致力于I3DEIX选择性抑制剂的研究。近年来发现的磷酸二酯酶IX抑制剂在人体及老鼠体内都能较好的抑制磷酸二酯酶IX，并能取得较好的药理活性。国际专利WO 2003037899、WO 2004096811、WO 2012020022公开了吡唑嘧啶酮为母体的I3DEIX抑制剂及其制备方法；W0 2004113306公开了氰基嘧啶酮为母体的TOEIX抑制剂及其制备方法；WO 2004096811、WO 2012040230公开了咪唑并三氮杂酮为母体的I3DEIX抑制剂及其制备方法；W0 2012004900公开了噻吩嘧啶酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；W0 2012033101、WO 2012033144公开了咪唑喹啉酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；W0 2004096811还公开了以其他酮类化合物为母体的I3DEIX抑制剂及其制备方法，包括咪唑嘧啶酮、恶唑嘧啶酮、噻唑嘧啶酮。2011年，我们课题组也公开了6位N-取代的吡唑嘧啶酮为母体的具有较好抑制活性的I3DEIX抑制剂及其制备方法(CN102260266A)。
发明内容
本发明的目的是提供一类高活性、高选择性的新型磷酸二酯酶IX抑制剂，并提供了该N-取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用。本发明是通过以下技术方案予以实现的本发明提供了如式(I)所示结构的N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物
权利要求
1.式(I)表示的N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物
2.根据权利要求I所述的N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物，其特征是，其选自式(II)、(III)、(IV)、(V)所示的化合物；
3.权利要求I所述的N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物作为磷酸二酯酶IX抑制剂的应用。
4.权利要求I所述的N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成 (1)以2，4，6-三氯嘧啶甲醛和肼为原料，以三乙胺作碱，以乙醇作溶剂，在-78°c反应得到化合物A，所述2，4，6-三氯嘧啶甲醛、肼和三乙胺的摩尔比为I :fl. I 2^3 ;所述.2，4，6-三氯嘧啶甲醛的浓度为O. 05 I. OmoI/L,
5.根据权利4所述N-取代吡唑并[3，4_d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利4所述N-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3 )采用加热封管的方法。
全文摘要
本发明公开了式(I)表示的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其作为磷酸二酯酶Ⅸ(PDEIX)的抑制剂的应用。其中，R’选自异丙基，环戊基，环己基，异丁基；R”=CH3时，R代表苄基；R”=H时，R选自3-甲基吡啶、1-苯基乙基、1-(4-氯苯基)乙基、其中R1选自氢、氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、二甲氧基、亚甲二氧基、二氯，R2选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、二甲氧基、2-甲基-4甲氧基。
文档编号A61K31/519GK102786525SQ20121028012
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月8日 优先权日2012年8月8日
发明者万一千, 刘培庆, 刘雨果, 朱新海, 罗海彬, 蔡颖红, 邵咏贤, 黄漫娜 申请人:中山大学