专利名称：三杂环衍生物、制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明属医药化学领域，涉及蛋白激酶抑制剂化合物、制备方法、以及含有这类化合物的药物组合物和应用；具体涉及一种新型的三杂环衍生物及其制备方法，以及包含有该三杂环衍生物的药物组合物，和它们在作为激酶抑制剂方面的医学用途。
背景技术：
蛋白激酶是一种大家族蛋白质，在调节多种细胞过程中发挥了举足轻重的作用，可维持细胞功能的控制。蛋白酪氨酸激酶可分为生长因子受体(如VEGFR，EGFR，PDGFR, FGFR和erbB2)或者非受体激酶(如c_src和bcr_abl)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在调节细胞增殖、分化、代谢、迁移和生存时发挥了关键作用。配体结合后，它们在胞质尾部特定的残留基上发生酪氨酸磷酸化。这导致蛋白质底物结合和/或对接位点的确立，衔接蛋白与RTK介导的信号传导有关。未调节时，受体酪氨酸激酶可以促进疾病的增加，与异常的激酶活性相关。Flt3 (FMS-样受体酪氨酸激酶-3)是III类酪氨酸激酶受体家族的成员，主要在造血祖细胞中表达，在急性髓细胞性白血病(AML)的发病中起着重要作用。Flt3在大部分白血病患者的母细胞中都有表达，包括野生型和2种突变形式的Flt3。在AML患者中确定的这两种突变为内部串联复制(ITD)突变，位于近膜域，以及点突变(TKD)，位于TKD的的活性带Ryan J.Mattison et al,Reviews in Reviews on Recent Clinical Trials,2007,2,135-141。与没有Flt3突变的AML患者相比，AML患者具有Flt3/ITD突变的复发率显着增加，总存活率降低。因此，开发一种药物能够抑制FU3/ITD突变激酶即可提供一种治疗这类白血病的有效途径。目前已经有超过十种已知的Flt3抑制剂正在开发，其中一些已显示出可喜的治疗这类白血病的临床效果。DCs的很大一部分是来自造血祖细胞，可表达Flt3受体(⑶135)，并通过Flt3配基在体内或体外刺激该受体，已知该受 体的刺激可使这些原始体(progenitors)向DC显型伸展和分化。由于树突状细胞是中央抗原递呈细胞，用于T细胞介导的免疫反应的起始反应，包括自体反应性免疫反应，因此抑制Flt3信号传递，可以产生抑制DC诱导的T细胞刺激的作用，从而抑制自身免疫反应。一项研究显示Flt3抑制剂CEP-701，是一种已知可以阻断促进生长Flt3基因活性的药物，对于模拟多发性硬化症(MS模型)的小鼠模型有效。多发性硬化症是一种疾病，可引起T细胞破坏中枢神经系统周围神经的髓磷脂蛋白鞘。这项研究表明Flt3抑制剂CEP-701可有效地减少在MS小鼠模型中的髓磷脂损失Whartenbyet al, PNAS(2005) 102:16741-16746。研究还显示，造血细胞因子如Flt3配体(一种树突状细胞活动因子)和M-CSF，在朗格汉斯细胞组织细胞增生症和系统性红斑狼疮患者的血清中显着升高。相关的细胞因子水平较高，患者也有更广泛的疾病。Flt3和M-CSF血清的最闻水平，与患者广泛的皮肤和/或多系统相关的疾病风险有关，从而进一步显不Flt3在自身免疫性疾病中对于树突状细胞的祖细胞失调显示信号Rolland et al, J Immunol,(2005) 174:3067-3071。研究者们对于开发激酶抑制剂用于癌症的治疗有相当大的兴趣，其中已经有报道脲衍生物可以作为选择性Flt3抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的三杂环衍生物、制备方法，以及含有该三杂环衍生物的药物组合物，和它们在作为激酶抑制剂方面的制药用途。试验表明:本发明的三杂环衍生物显示出对于FU3/ITD突变型MV4-11细胞增殖活性抑制水平有惊人的增加，和/或该三杂环衍生物的溶解度(在水性介质和/或磷酸盐缓冲液)有惊人的增加，增加的溶解度可能会在该三杂环衍生物的制剂中有用，例如，通过IV给药(静脉给药)，或儿科使用的口服制剂(如液体和小片剂形式)。从而使包含有本发明三杂环衍生物的药物制剂的口服生物利用度增强，并且，该药物制剂对细胞中MDRl活性不太敏感。本发明的第一方面目的在于提供一种如下所示的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中: Ar 为
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中:
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中:
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中:
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中: Ar 为
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中: Ar 为
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所示化合物选自以下物质:
9.一种药物组合物，包含权利要求1、任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、载体、助剂、赋形剂或稀释剂。
10.权利要求f8任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备Flt3激酶抑制剂药剂中的应用。
11.权利要求1、任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备调节FLT3介导的疾病药剂中的应用，其中，所述药剂包含给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物、水合物，或前体药物。
12.权利要求广8任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制Flt3激酶活性以治疗细胞增殖紊乱方面疾病药剂中的应用，其中，所述疾病包括:急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、脑癌，或淋巴癌；所述药剂包含给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求f 8任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制Flt3激酶活性以治疗炎症和自身免疫性疾病药剂中的应用，其中，所述疾病包括:哮喘、狼疮、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠道疾病，或克罗恩病；所述药剂包含给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。`
全文摘要
本发明公开了一种三杂环衍生物、制备方法及应用，具体公开了一种结构如式(I)的三杂环衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法，以及包含该三杂环衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物，和它们在作为激酶抑制剂方面的医学用途。
文档编号A61K31/444GK103172648SQ20121033710
公开日2013年6月26日 申请日期2012年9月12日 优先权日2011年12月20日
发明者高大新, 杨和平, 俞亚钧 申请人:上海迪诺医药科技有限公司