一种阿加曲班药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的阿加曲班药物组合物及其制备方法。与现有制剂相比，本发明的制剂大大提高了制剂的稳定性和生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，疗效更显著。
【专利说明】—种阿加曲班药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的阿加曲班药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]阿加曲班由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药。该药于1990年2月在日本上市。，在英国，加拿大均有上市。2000年获FDA批准上市，用于治疗HIT病人。2002年美国FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。目前北美正在进行多中心临床试验用于验证阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的安全性及疗效。
[0003]阿加曲班是一种低分子的直接抑制凝血酶的制剂，由左旋精氨酸衍生而来，具有快速起效、抗凝效果显著的特点。它对依附血凝块的凝血酶也有强大抑制作用，其抑制反应快速可逆，且不产生相关抗体。阿加曲班主要由肝脏代谢，肾功能损害患者无需调整用药。阿加曲班目前已被成功地应用于肝素诱导的血小板减少症(HIT)患者血栓形成的预防和治疗，并为周围血管介入治疗、血液透析、体外循环等提供抗凝处理。在日本与韩国，阿加曲班已被用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗。该药具有安全性好、副作用小、患者易于耐受等特点，在治疗血栓性疾病中有广阔的应用前景。
[0004]适应证:用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状(运动麻痹)、日常活动(步行、起立、坐位保持、饮食)的改善。
[0005]作用机制:阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合。阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助`因子抗凝血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。
[0006]用法用量:通常对成人在开始的2日内1日6支(阿加曲班60mg)以适当量的输液稀释，经24小时持续静脉滴注。其后的5日中1日2支(阿加曲班20mg)，以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，每次1支(阿加曲班10mg)，1次以3小时静脉滴注。可根据年龄、症状适当增减。请在医生指导下进行。
[0007]申请号为CN201010177543.2的发明涉及涉及一种以阿加曲班为活性成分的注射用制剂。它是以阿加曲班的单一旋光异构体或其盐、水合物为药用活性成分，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本专利所说明的技术手段制备开发成供静脉注射用的制剂。剂型包括粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。
[0008]申请号为CN201110272104.4的发明公开了一种阿加曲班脂质体注射剂及其制法。通过选用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐温80，制成品质优异的阿加曲班脂质体注射剂。
[0009]本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料倍他环糊精，能有效提高阿加曲班在水中的溶解度，加入倍他环糊精及依地酸钙钠的阿加曲班药物组合物，稳定性好，不仅成功解决了阿加曲班的稳定性差的问题，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。
【发明内容】
[0010]本发明的第一目的在于提供一种供注射用的阿加曲班药物组合物，该阿加曲班注射液稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
[0011]本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的阿加曲班药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的阿加曲班药物组合物，澄明度好，稳定性好。
[0012]为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案:
[0013]一种供注射用的阿加曲班药物组合物，每1000支所述的阿加曲班药物组合物，其配方组成为:
[0014]
MMmIOg
侪他坏糊粘:30g
依地酸钙钠4g
汴射用水加乍20La
[0015]本发明所述的阿加曲班药物组合物是采用如下方法制备的:
[0016]取处方量注射用水90%，温`度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠和倍他环糊精，搅拌溶解后；加入处方量的阿加曲班，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-5.0 ;向药液中加入0.1%药用炭，搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121°C热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得阿加曲班注射液。
[0017]传统的阿加曲班注射液，对光稳定性差，易降解，质量无法保证。
[0018]本发明中，在对阿加曲班注射液光的稳定性研究过程中，由于阿加曲班难溶于水，加入其它增溶剂和助溶剂不能有效提高阿加曲班的溶解，经过试验发现加入三倍于阿加曲班的倍他环糊精能使阿加曲班很好的溶解；又经试验发现选用一定量的依地酸钙钠，络合金属离子后，再溶解阿加曲班，可以有效提高该制剂对光的稳定性，也使其不易析出，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且使产品澄明度好，产品质量稳定。
[0019]本发明所述一种供注射用的阿加曲班药物组合物，每1000支所述的阿加曲班药物组合物，其配方组成为:
[0020]
PBfftliI班IOg
倍他环糊精30g
依地酸钙钠4g
注射川水加至20La
[0021]本发明人经过大量的试验研究发现，当作数的阿加曲班药物组合物为上述更有选配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。
[0022]本发明的另一方面提供本发明所述的阿加曲班注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的阿加曲班注射液对光稳定，澄明度好，稳定性好。
[0023]本发明所提供的制备方法包括:取处方量注射用水90%，温度在70-80°C，加入处方量的依地酸钙钠和倍他环糊精，搅拌溶解后；加入处方量的阿加曲班，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在
3.0-5.0 ;向药液中加入0.1%药用炭，搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121°C热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得阿加曲班注射液。
[0024]按照本发明方法制得的阿加曲班注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
[0025]加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对阿加曲班并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定阿加曲班的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中阿加曲班含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.05%,吸附时间在30分钟，吸附温度在70-80°C，效果最佳。
[0026]本发明产品为阿加曲班的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例。结果表明，在121°C热压灭菌20分钟，效果最佳。
[0027]与现有技术相比，本发明具有如下优点: [0028]1)本发明所提供的新的阿加曲班组合物彻底解决了阿加曲班对光的稳定性问题。
[0029]2)本发明所提供的阿加曲班注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
[0030]3)本发明所提供的新的阿加曲班组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
[0031 ] 4)本发明所提供的新的阿加曲班组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的阿加曲班注射液对光稳定，不会析出，澄明度好，稳定性好。
【具体实施方式】
[0032]下面结合实施例对本发明作进一步详细说明
[0033]实施例1
[0034]每1000支所述的阿加曲班注射液药物组合物，其配方组成为:
[0035]
阿加曲班10g
倍他坏糊楮30g
依地酸钙钠4g
注射用水ftl^20Le
[0036]制备工艺:取处方量注射用水90%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠和倍他环糊精，搅拌溶解后；加入处方量的阿加曲班，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-5.0 ;向药液中加入
0.1%药用炭，搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121°C热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得阿加曲班注射液。
[0037]试验例I
[0038]该试验例在于考察本发明所提供的阿加曲班组合物的稳定性。
[0039]阿加曲班注射液的加速试验
[0040]按照本发明实施例1的方法制备一批阿加曲班注射液按照市售包装，在40°C ±2°C，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
[0041]1、考察项目
[0042]重点考察:性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。
[0043]2、试验数据见下表
[0044]
【权利要求】
1.一种供注射用的阿加曲班药物组合物，其特征在于，每1000支所述的阿加曲班药物组合物，其配方组成为:阿加曲班10g倍他环糊精30g依地酸钙钠4g汴射出水加至20L
2.权利要求1所述的阿加曲班药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤: 取处方量注射用水90%，温度在70-80°C，加入处方量的依地酸钙钠和倍他环糊精，搅拌溶解后；加入处方量的阿加曲班，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-5.0 ;向药液中加入0.1%药用炭，搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121°C热压灭菌20分钟；灯检；入库；即得阿加曲班注 射液。
【文档编号】A61P7/02GK103656610SQ201210365632
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月26日 优先权日:2012年9月26日
【发明者】张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司