专利名称：喜树碱及其衍生物抗阿尔茨海默病的医疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物领域，具体涉及喜树碱及其衍生的结构类似物在抗阿尔茨海默病中的医疗用途。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)是一种多发于中老年期的中枢神经系统退行性变性疾病，其主要病理学改变包括弥漫性大脑萎缩、β -淀粉样蛋白(β -amyloidpeptide, Αβ )沉积形成的老年斑(senile plaques, SP),以及大量的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs),患者典型的临床症状为进行性的记忆障碍和认知功能减退。
大量研究表明Αβ的异常产生和沉积是导致AD的重要环节。正常情况下，Αβ的产生和降解是平衡的。但是当出现淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)基因突变、信号通路障碍或者Aβ降解酶功能障碍等异常状况时，Αβ的产生和清除之间的平衡就会被打破，Αβ在大脑内异常聚集沉积。聚集的Αβ纤维具有神经毒性，可引发一系列反应，包括Tau蛋白磷酸化、递质丢失、突触的衰竭、氧化应激和炎症反应等。这些反应可导致神经元的变性和功能障碍，最终导致AD的发生。也就是说，Αβ在大脑皮层的异常堆积是AD形成和发展的关键因素。因此以清除A β或抑制Αβ产生为目的研究成为AD治疗研究领域中的热点。喜树碱属于喹啉类生物碱，能够抑制DNA酶topoisomerase (topo I), 1966年在一次天然产物抗肿瘤作用的筛选过程中被发现，该化合物分离自喜树的树皮和根茎。最近的研究显示10 μ M喜树碱能够激活神经胶质瘤细胞中ρ53磷酸化从而降低APP的表达，故认为Ρ53-ΑΡΡ通路在神经退行性疾病中可能起到一个非常重要的作用[Cuesta Α，Zambrano A,Royo M，Pascual A. The tumour suppressor p53 regulates the expressionof amyloid precursor protein (APP). Biochem J. 2009. 418 (3) :643-50.]。喜树减(camptothecine，CPT，A)、7_乙基-10-轻基喜树减(SN38，B)、10_p5基喜
树碱(C)，9-甲氧基喜树碱⑶四种化合物的结构如下
权利要求
1.喜树碱或其衍生物用于制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物的用途。
2.权利要求I的用途，其中喜树减衍生物是7-乙基-10-轻基喜树减、10-轻基喜树减或9-甲氧基喜树碱。
全文摘要
本发明涉及天然药物领域，具体涉及喜树碱及其衍生物在抗阿尔茨海默病中的医疗用途。药理实验证明喜树碱及其衍生物具有显著地抑制Aβ产生的作用，其IC50在0.1-10nM的范围，并且这些化合物分子量均小于500道尔顿，意味着这些化合物具有潜在的透过血脑屏障的能力。更重要的是喜树碱及其结构类似物在抑制Aβ的浓度范围对细胞毒性以及凋亡无影响，同时对Notch信号通路无副作用。
文档编号A61K31/4745GK102895229SQ20121038021
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月10日 优先权日2012年10月10日
发明者李萍, 徐晓军, 石子琪, 陈君, 王菊 申请人:中国药科大学