专利名称：适用于治疗对于多巴胺d3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代 ...的制作方法
适用于治疗对于多巴胺D3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物本申请是申请日为2005年10月14日的发明名称为“适用于治疗对于多巴胺D3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物”的PCT/EP2005/011091号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为 200580035284.7.
背景技术：
本发明涉及新的芳基磺酰基甲基-和芳基磺酰胺取代的芳族化合物。所述化合物具有有价值的治疗性质，并且适用于特别是治疗对于多巴胺D3受体的调节有反应的疾病。神经元通过特别是G蛋白偶联受体获得其信息。大量物质通过这些受体施加其作用。其中一种物质是多巴胺。在存在多巴胺及其作为神经递质的生理功能方面存在证实的发现。多巴胺能递质系统中的障碍导致中枢神经系统疾病，包括例如精神分裂症、抑郁症和帕金森病。这些疾病和其它级别是用能够与多巴胺受体相互作用的药物来进行治疗。直到1990年，已经在药理学方面清楚地定义了多巴胺受体的两个亚型，即D1和D2受体。最近，已经发现了第三种亚型，即D3受体，其似乎介导抗精神病药物和抗帕金森药物的某些作用(J.C.Schwartz 等人，The Dopamine D3 Receptor as a Target forAntipsychotics, in NovelAntipsychotic Drugs, Η.Y.Meltzer, Ed.Raven Press、NewYork 1992, p.135-144 ;M.Dooley 等人，Drugs and Aging 1998,12,495-514, J.N.Joyce,Pharmacology and Therapeutics 2001,90, pp.231-59〃 The Dopamine D3Receptor as aTherapeutic Target for Antipsychotic andAntiparkinsonian Drugs")。从此以后，多巴胺受体已经被分成两个家族。一方面，是D2组，由％、03和D4受体组成，另一方面，是0工组，由D1和D5受:体组成。考虑到D1和D2受:体是广泛分布的，D3受:体似乎是区域选择性表达的。因此，这些受体优先在边缘系统以及半边缘多巴胺系统中发现，尤其是在听神经核中，但是也在其它区域例如扁桃体中也发现了。因为这种相对区域选择性表达，D3受体被视为具有很少副作用的 靶标，并且有人假定，虽然选择性D3配体将具有已知抗精神病药物的性质，但是其将不具有他们的多巴胺D2受体介导的神经副作用(P.Sokoloff等人，Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim, Forsch,/DruRRes, 42 (I), 224 (1992) ;P.Sokoloff 等人.MolecularCloning and Characterization of aNovel Dopamine Receptor(D3)as aTarget for NeuroIeptics>Nature,347,146(1990))。WO 97/45403特别公开了对于多巴胺D3受体具有亲合力的6-氨基四氢萘化合物。与它们对于D2受体的亲合力相比，这些化合物当中的某一些对于多巴胺D3受体具有一定的选择性。它们因此被提出适于治疗中枢神经系统疾病。遗憾的是，它们朝着D3受体的亲合力和选择性仅是中等的，或者它们的药理特性不令人满意。因此，持续需要提供新化合物，这些新化合物具有高亲合力和改善的选择性。这些化合物应当还具有良好的药理学特性，例如高的脑血浆比例、高的生物利用度、良好的代谢稳定性或降低的线粒体呼吸抑制。
发明摘要
本发明基于提供作为高度选择性多巴胺D3受体配体的化合物的目的。所述目的出人意料地通过式I的芳基磺酰基甲基取代的芳族化合物和通过芳基磺酰胺取代的芳族
化合物得以实现
权利要求
1.式I的芳族化合物
2.权利要求1的化合物，其中 Ar 是苯基或芳族5或6元C-连接的杂芳基，所述杂芳基含有I氮原子作为环原子和0、1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的另外的杂原子作为环原子，其中Ar携带I个选自下列基团的基团Ra:C2-C6-烧基、C3-C6-环烧基、C2-C6-烧氧基、氟代C2-C6-烧基、氟代C3-C6-环烧基、氟代C2-C6-烧氧基、NR4R5、1- B丫丙唳基、氮杂环丁烧-1-基、批咯烧-1-基或哌啶-1-基，其中最后四个提及的基团可以是氟代的，苯基和芳族5或6元C-连接的杂芳基，所述杂芳基含有I氮原子作为环原子和0、1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的另外的杂原子，其中最后两个提及的基团可以携带1、2、3或4个选自卤素和基团Ra的基团，并且其中Ar可以携带I或2个彼此独立地选自下列基团的另外的基团Rb:卤素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，并且其中 E是CH2或NR3，R3是H或C1-C4-烷基，并且 R1是C2-C4-烧基、C3-C4-环烧基、C3-C4-环烧基甲基、C3-C4-链稀基、氣代C1-C4-烧基、氣代C3-C4-环烧基、氟代C3-C4-环烧基甲基、氟代C3-C4-链烯基、甲酰基或C1-C3-烧基羰基； R4、R5彼此独立地选自H、C1-C2-烷基和氟代C1-C2-烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中Ar携带一个式Ra'的基团Ra
4.权利要求3的化合物，其中基团Ra'选自异丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2_氣乙基、I,1-二氣乙基、2, 2_ 二氣乙基、2, 2, 2_ 二氣乙基、(R)-1-氣丙基、(S)-1-氣丙基、2_氣丙基、3_氣丙基、I，1- 二氣丙基、2, 2- 二氣丙基、3, 3- 二氣丙基、3, 3, 3- 二氣丙基、(R) _2_氣-1-甲基乙基、(S) _2_氣-1-甲基乙基、(R)-2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、(S) -2,2-二氣-1-甲基乙基、(R) _1，2- 二氣-1-甲基乙基、(S)-1, 2- 二氣-1-甲基乙基、(R) ~2,2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、(S)-2, 2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、2_氣-1-(氣甲基)乙基、1-( 二氟甲基)-2，2_ 二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基环丙基、环丁基、1-氟环丙基、(R)-2，2-二氟环丙基、(S)-2, 2_ 二氣环丙基(R)-和(S) _2_氣环丙基。
5.权利要求3的化合物，其中基团Ra/选自4-吗啉基、4-硫代吗啉基、4-(1，1-二氧代)硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烧-1-基、3_甲氧基氣杂环丁烧_1-基、3_轻基氣杂环丁烧-1-基、批略烧-1-基、批略烧-2-基、(S)-卩比咯烧-2-基、(R)_批咯烧-2-基、批咯烧-3-基、(S)-卩比咯烧-3-基、(R)-卩比咯烧-3-基、2-氟卩比咯烧-1-基、(S) -2-氟卩比咯烧-1-基、(R) -2-氟卩比咯烧-1-基、3-氟卩比咯烧-1-基、(S)-3-氟卩比咯烧-1-基、(R)-3-氟卩比咯烧-1-基、2, 2-二氟卩比咯烧-1-基、3, 3- 二氟卩比咯烧-1-基、2-甲基卩比咯烧-1-基、⑶-2-甲基卩比咯烧-1-基、(R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-甲基吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、⑶-1-甲基吡咯烷-2-基、(R)-1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基卩比略烧-3-基、(S)-1-甲基卩比略烧-3-基、(R)-1-甲基卩比略烧_3_基、2, 2_ 二甲基批咯烧_1_基、3, 3- 二甲基批咯烧-1-基、2- 二氟甲基批咯烧-1-基、(S) -2- 二氟甲基批咯烧-1-基、(R) -2-二氟甲基卩比咯烧-1-基、3-二氟甲基卩比咯烧-1-基、⑶-3-二氟甲基卩比咯烧-1-基、(R) -3- 二氣甲基卩比略烧-1-基、2_氧代卩比略烧-1-基、2_氧代_ **恶唑烧-3-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基和(R)-2-甲基哌啶-1-基。
6.权利要求3、4或5的任何一项权利要求的化合物，其中基团IT携带1、2、3或4个氟原子。
7.权利要求1的化合物，其中Ar携带一个基团Ra，所述基团Ra选自CHF2、CH2F,OCHF2和 OCH2F。
8.权利要求1的化合物，其中Ar携带一个基团Ra，所述基团Ra选自5或6元杂芳基，所述杂芳基具有一个选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可以另外具有1、2或3个氮原子作为环原子，并且其中5或6元杂芳基可以携带1、2或3个选自下列的取代基:卤素、N02、NH2、OH、CN、C1-C6-烧基、C3-C6-环烧基、C「C6-烧氧基、氣代 C「C6-烧基、氣代 C3-C6-环烧基、氣代C1-C6-烧氧基、C1-C6-轻基烧基、C1-C4-烧氧基-C2-C4-烧基、C1-C6-轻基烧氧基、C1-C4-烧氧基-C2-C4-烧氧基、C1-C6-烧基擬基、C1-C6-烧基氨基、二 -C1-C6-烧基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二 -C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烧基擬基氨基X1-C6-烧基擬基氧基、氟代C1-C6-烧基擬基氧基X1-C6-烧氧基羰基、C1-C6-烷 硫基、氟代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基和氟代C1-C6-烷基磺酰基。
9.权利要求8的化合物，其中Ar携带一个杂芳基Ra，所述杂芳基Ra选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喷唑基、异' 恶唑基、I，3，4-噻二唑基、I，2，4-三唑基、I，2，3-三唑基和四唑基，其中杂芳基可以是未取代的或者可以携带1-3个选自下列的取代基:卤素、C1-C4-烧基、C1-C4-烧氧基、氣代C1-C4-烧基和氣代C1-C4-烧氧基。
10.前述权利要求中的任何一项权利要求的化合物，其中Ar是苯基。
11.前述权利要求中的任何一项权利要求的化合物，其中Ar是苯基,所述苯基在苯环的4位上携带基团Ra。
12.前述权利要求中的任何一项权利要求的化合物，其中E是NR3。
13.权利要求1-11中的任何一项权利要求的化合物，其中E是CH2。
14.前述权利要求中的任何一项权利要求的化合物，其中R1是正丙基、氟代直链C2-C3-烧基或1-丙稀-3-基。
15.前述权利要求中的任何一项权利要求的化合物，其中Rla是氢。
16.权利要求1-14任一项的化合物，其中Rla是丙基、1-丙烯-3-基。
17.权利要求1-14中的任何一项权利要求的化合物，其中Rla和R2或者Rla和R2a形成η是2或3的部分(CH2)n0
18.前述权利要求中的任何一项权利要求的化合物，其中Y是-CH= CH-,并且X是CH。
19.式Ia所示的权利要求18的化合物
20.式Ib所示的权利要求18的化合物
21.式Ic所示的权利要求18的化合物
22.权利要求1-17中的任何一项权利要求的化合物，其中Y是_CH= CH-、-CH = N-或S，并且X是N。
23.式Id或Ie所示的权利要求22的化合物
24.权利要求19、20、21或23的式la、lb、Ic、Id或Ie化合物及其生理耐受的酸加成盐，其中Ar携带一个式Ra'的基团Ra
25.权利要求24的化合物，其中基团Ra'选自异丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2_氣乙基、I,1-二氣乙基、2, 2_ 二氣乙基、2, 2, 2_ 二氣乙基、(R)-1-氣丙基、(S)-1-氣丙基、2_氣丙基、3_氣丙基、1，1- 二氣丙基、2, 2- 二氣丙基、3, 3- 二氣丙基、3, 3, 3- 二氣丙基、(R) _2_氣-1-甲基乙基、(S) _2_氣-1-甲基乙基、(R)-2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、(S) -2,2-二氣-1-甲基乙基、(R) _1，2- 二氣-1-甲基乙基、(S)-1, 2- 二氣-1-甲基乙基、(R) ~2,2,2_ 二氣-1-甲基乙基、(S)-2, 2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、2_氣-1-(氣甲基)乙基、1-( 二氟甲基)-2，2_ 二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基环丙基、环丁基、1-氟环丙基、(R)-2，2-二氟环丙基、(S)-2, 2_ 二氣环丙基(R)-和(S) _2_氣环丙基。
26.权利要求24的化合物，其中基团Ra/选自4-吗啉基、4-硫代吗啉基、4-(1，1-二氧代)硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烧-1-基、3_甲氧基氣杂环丁烧-1-基、3_轻基氣杂环丁烧-1-基、批略烧-1-基、批略烧-2-基、(S)-卩比咯烧-2-基、(R)_批咯烧-2-基、批咯烧-3-基、(S)-卩比咯烧-3-基、(R)-卩比咯烧-3-基、2-氟卩比咯烧-1-基、(S) -2-氟卩比咯烧-1-基、(R) -2-氟卩比咯烧-1-基、3-氟卩比咯烧-1-基、(S)-3-氟卩比咯烧-1-基、(R)-3-氟卩比咯烧-1-基、2,2-二氟卩比咯烧-1-基、3, 3- 二氟卩比咯烧-1-基、2-甲基卩比咯烧-1-基、⑶-2-甲基卩比咯烧-1-基、(R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-甲基吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、⑶-1-甲基吡咯烷-2-基、(R)-1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基卩比略烧_3_基、(S)-1-甲基卩比略烧-3-基、(R)-1-甲基卩比略烧_3_基、2, 2_ 二甲基批咯烧_1_基、3, 3- 二甲基批咯烧-1-基、2- 二氟甲基批咯烧-1-基、(S) -2- 二氟甲基批咯烧-1-基、(R)-2-二氟甲基卩比咯烧-1-基、3-二氟甲基卩比咯烧-1-基、(S)-3-二氟甲基批略烧_1_基、(R) _3_ 二氣甲基卩比略烧-1-基、2_氧代卩比略烧-1-基、2_氧代11恶唑烧-3-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基和(R)-2-甲基哌啶-1-基。
27.权利要求24、25或26的任何一项权利要求的化合物，其中基团携带1、2、3或4个氟原子。
28.权利要求19、20、21或23的式la、lb、Ic、Id或Ie化合物及其生理耐受酸加成盐，其中Ar是携带一个基团Ra的苯基，所述基团Ra选自CHF2、CH2F, OCHF2和0CH2F。
29.权利要求19、20、21或23的式la、lb、Ic、Id或Ie化合物及其生理耐受酸加成盐，其中Ar携带一个基团R%所述基团Ra选自5-或6元杂芳基，所述杂芳基具有I个0、S和N的杂原子作为环原子并且可以另外具有1、2或3个氮原子作为环原子，并且其中5-或6-元杂芳基可以携带1、2或3个选自下列的取代基:齒素、勵2、順2、0!^队(:「(:6-烷基、C3-C6-环烧基、C「C6-烧氧基、氟代C1-C6-烧基、氟代C3-C6-环烧基、氟代C1-C6-烧氧基X1-C6-轻基烧基、C1-C4-烧氧基-C2-C4-烧基、C1-C6-轻基烧氧基、C1-C4-烧氧基-C2-C4-烧氧基、C1-C6-烧基羰基、C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二 -C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基X1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烧基擬基氧基、C1-C6-烧氧基擬基、C1-C6-烧硫基、氟代C1-C6-烧硫基、C1-C6-烧基亚磺酰基X1-C6-烧基磺酰基、氟代C1-C6-烧基亚磺酰基和氟代C1-C6-烧基磺酰基。
30.权利要求29的化合物，其中Ar携带一个杂芳基Ra，所述杂芳基Ra选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喷唑基、异》恶唑基、I，3，4-噻二唑基、I，2，4-三唑基、I，2，3-三唑基和四唑基，其中该杂芳基可以是未取代的或者可以携带1-3个选自下列的取代基:齒素、C1-C4-烧基、C1-C4-烧氧基、氣代C1-C4-烧基和氣代C1-C4-烧氧基。
31.权利要求19-30中的任何一项权利要求的化合物，其中Ar是苯基，所述苯基在苯环的4位上携带基团Ra。
32.权利要求19-31任一项的化合物，其中E是NR3。
33.权利要求19-31任一项的化合物，其中E是CH2。
34.权利要求19-33任一项的化合物，其中R1是正丙基、氟代直链C2-C3-烷基或1-丙稀_3~基。
35.权利要求19-34任一项的化合物，其中Rla是氢。
36.权利要求19-35 任一项的化合物，其中Rla是正丙基、1-丙烯_3_基。
37.权利要求19-36任一项的化合物，其中Rla和R2或者Rla和R2a形成η是2或3的部分(CH2) η。
38.权利要求19-36任一项的化合物，其中R2和R2a是氢。
39.权利要求38的式la、lb、Ic、Id和Ie化合物及其生理耐受酸加成盐，其中Ar是4-二氟甲氧基苯基。
40.权利要求38或39的化合物，其中R1是正丙基、氟代直链C2-C3-烷基或1-丙稀_3~基。
41.权利要求38-40的化合物，其中Rla是氢。
42.权利要求19的式Ia化合物及其生理耐受酸加成盐，其中R2和R2a是氢，Ar是4-二氟甲氧基苯基，R1是正丙基、氟代直链C2-C3-烧基或1-丙烯-3-基。
43.权利要求42的化合物，其中Rla是氢。
44.权利要求42或43的化合物，其中R1是丙基。
45.药物组合物，所述药物组合物包含前述任何一项权利要求的至少一种式I化合物或其可药用盐，以及任选至少一种生理可接受的载体或辅助物质。
46.用于治疗对用多巴胺D3受体配体治疗敏感的病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药前述任何一项权利要求的至少一种式I化合物或其可药用盐。
47.权利要求46的方法，其中病症是中枢神经系统疾病。
48.前述任何一项权利要求的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗对用多巴胺D3受体配体治疗敏感的病症的药物组合物方面的应用。
49.权利要求48的应用，其中疾病是中枢神经系统疾病。
全文摘要
本发明涉及适用于治疗对于多巴胺D3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物。本发明涉及式I芳族化合物及其生理耐受酸加成盐，其中A，X，Y，R1，R2，R1a，R2a，E，Ar如说明书中所定义。本发明还涉及式I化合物或其可药用盐在制备用于制备对用多巴胺D3受体配体治疗敏感的病症的药物组合物方面的应用。
文档编号A61K31/517GK103073460SQ20121039223
公开日2013年5月1日 申请日期2005年10月14日 优先权日2004年10月14日
发明者K·德里舍, A·豪普特, L·昂格, S·C·特纳, W·布拉杰, R·格兰德尔, C·亨里 申请人:艾博特股份有限两合公司