专利名称：α-萘黄酮衍生物及其制备方法、用途的制作方法
α-萘黄酮衍生物及其制备方法、用途技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种α -萘黄酮衍生物及其制备方法、用途。
技术背景
CYPlBl酶是人体CYPl家族的一个亚型，主要在肝外表达，参与多环芳香烃类前致癌物的代谢活化过程。近车来的研究表明，CYPlBl酶作为17-β-雌二醇4位羟基化反应的最有效催化酶，在17-β-雌二醇诱发的乳腺癌的发生发展中起了关键性作用(Cavalieri et al, Proc. Natl. Acad. Sc1. USA，1997，94 :10937-10942)。而 CYPl 家族的另外两个成员 (CYP1A1及CYP1A2酶)主要催化17- β -雌二醇的2位羟基化反应，该代谢物无致癌作用。 CYPlBl酶在肿瘤组织中的特异性高表达，而在正常组织中表达量很少(McFadyen et al, Cancer Res.，1997，57 :3026-3031.)。屿时，它在肿瘤细胞耐药中的作用，也已经被大量研究所证实。其特异性的分布及在肿瘤发生发展中的重要地位，使得它成为了药物研究中的新革巴点。
自然界存在的二苯乙烯类、黄酮类、香豆素类化合物及人工合成的含有乙烯或乙炔基团的芳烃类化合物都是CYPlBl酶的抑制剂。其中，二苯乙烯类及黄酮类抑制剂是研究热点。白藜芦醇是 CYPlBl 酶的抑制剂(IC5tl = 1.4 μ m，Chang et al, Can. J. Physiol. Pharmacol. ,2000,78 :874-881),可用于肿瘤预防(Jang et al, Science, 1997,275 218-220)。黄酮类化合物如山奈酚、槲皮素及异鼠李素，也是该酶的强抑制剂，具有预防恶性肿瘤的作用。
α -萘黄酮为7，8-苯并黄酮衍生物，是一类人工合成的黄酮类化合物，生物学活性研究显示出较强的CYPlBl酶抑制作用，抑制多环芳香烃类化合物的代谢活化。它对人重组的CYPlBl酶、CYPlAl酶和CYP1A2酶的抑制强度有较大的差异，具有选择性。在相同的测定条件下，α -萘黄酮对CYPlBl酶的抑制活性(IC5tl = 5nm)是对CYPlAl酶抑制活性 (IC50 = 60nm)的 12 倍，是对 CYP1A2 酶(IC50 = 6nm)的1. 2 倍(Shimada et al, Chem. Res. Toxicol.，1998，11 :1048-1056)。它作为CYPlBl酶的专属性强抑制剂，已用于该酶的结构及功能研究(Wang et al, J. Bio. Chem.，2011，286 :5736-5743)。McFadyen 等报道，α -萘黄酮可以克服因CYPlBl酶引起的肿瘤细胞对多西紫杉醇的耐药性(McFadyen et al, Biochem. Pharmacol. ,2001,62 :207-212)，这一研究成果，证实了其在克服抗肿瘤药物耐药中的作用。近年来，α-萘黄酮侧链芳环(B环)被修饰的化合物及α-萘黄酮衍生物(萘查尔酮、二氢萘黄酮及二氢萘黄烷类化合物)的药理作用，已有大量的文献报道。其中一些化合物显示了抑制肿瘤细胞生长(Zaveri et al,USpatent,No. 20060264500A1)、诱导肿瘤细胞凋亡(Lui et al，Bioorg. Med. Chem.，2010，18 :6322-6328)及抑制血管生成(Waleh et al, Cancer Lett. ,2010,289 :111-118)的活性。这一系列的研究成果，使得α -萘黄酮及其衍生物在预防恶性肿瘤发生、抑制肿瘤细胞生长及克服抗肿瘤药物耐药方面，显示了良好的应用前景。
目前文献已报道的α-萘黄酮衍生物，仅涉及α -萘黄酮的B环及吡喃酮环(C环) 的修饰(Zaveri et al, US patent, No. 20060264500A1 ；Lui et al, Bioorg. Med. Chem.,2010，18 :6322-6328)。发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种α -萘黄酮衍生物及其制备方法、用途。本发明涉及的α-萘黄酮衍生物能够抑制人体CYPlBl酶的活性、部分衍生物的抑制活性远高于α -萘黄酮，能够缓解多环芳香烃类前致癌物质的代谢活化，进而能够用于制备预防肿瘤发生和克服恶性肿瘤耐药的药物。
第一方面，本发明涉及一种α -萘黄酮衍生物，所述α -萘黄酮衍生物的结构如式(I)所示
权利要求
1. 一种α-萘黄酮衍生物，其特征在于，所述α-萘黄酮衍生物的结构如式(I)所示
2.—种制备6，7，10-三甲氧基-a -萘黄酮衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤 步骤一，将4，5，8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚溶于无水二氯甲烷中，在N，N’ - 二环己基碳二亚胺及4- 二甲氨基吡啶存在下，与苯甲酸类化合物发生酯化反应，得4，5，8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚苯甲酸酯衍生物； 步骤二，将步骤一的产物溶于无水吡啶中，加入氢氧化钾或氢氧化钠后加热回流，得4，5，8_三甲氧基-2-(2’ -苯甲酰基)乙酰基-1-萘酚衍生物； 步骤三，将步骤二的产物溶于乙醇，在盐酸、硫酸或乙酸的存在下，加热回流，得最终产物6，7，10-三甲氧基-a -萘黄酮衍生物。
3.一种制备7，8- 二甲氧基- a -萘黄酮衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤 步骤一，将5，6_ 二甲氧基-1-萘酚溶于无水二氯甲烷或乙醚中，在缚酸剂三乙胺的存在下，与乙酰氯或乙酸酐发生酯化反应，得5，6- 二甲氧基-1-萘酚乙酸酯； 步骤二，步骤一的产物在催化剂的存在下，通过Fries重排反应得5,6- 二甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚，所述催化剂为路易斯酸或质子酸，所述路易斯酸为三氯化铝或三氟化硼，质子酸为硫酸，反应在惰性气体氮气或氩气保护下进行，温度为80-160°C ； 步骤三，将5，6- 二甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚溶于无水二氯甲烷中，在N，N’ - 二环己基碳二亚胺及4- 二甲氨基吡啶存在下，与苯甲酸类化合物发生酯化反应，得2-乙酰基-5，6- 二甲氧基-1-萘酚苯甲酸酯衍生物； 步骤四，将5，6- 二甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚苯甲酸酯衍生物溶于无水吡啶中，加入氢氧化钾或氢氧化钠后加热回流，得5，6- 二甲氧基-2- (2’-苯甲酰基)乙酰基-1-萘酚衍生物； 步骤五，将步骤四的产物溶于乙醇，在盐酸、硫酸或乙酸的存在下，加热回流，得最终产物7，8- 二甲氧基- a -萘黄酮衍生物。
4.一种制备6，7，10-三甲氧基-a - 二氢萘黄酮衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤 步骤一，将4，5，8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚溶于无水乙醇中，在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，与芳香醛类化合物发生羟醛缩合反应，得(E)-1-(1-羟基-4，5，8-三甲氧基萘-2) -3-苯基丙烯基-1-酮衍生物； 步骤二，将步骤一的产物溶于乙醇中，在适量乙酸钠的存在下，加热回流，得最终产物6,7,10-三甲氧基-a - 二氢萘黄酮衍生物。
5.一种制备7，8- 二甲氧基-a - 二氢萘黄酮衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤步骤一，将5，6- 二甲氧基-1-萘酚溶于无水二氯甲烷或乙醚中，在缚酸剂三乙胺的存在下，与乙酰氯或乙酸酐发生酯化反应，得5，6- 二甲氧基-1-萘酚乙酸酯； 步骤二，5，6_ 二甲氧基-1-萘酚乙酸酯在催化剂的存在下，通过Fries重排反应得5，6- 二甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚。反应中使用的催化剂是路易斯酸或质子酸，路易斯酸为三氯化铝或三氟化硼，质子酸是硫酸。反应在惰性气体氮气或氩气保护下进行，温度为80-160。。； 步骤三，将5，6_ 二甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚溶于无水乙醇中，在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，与芳香醛类化合物发生羟醛缩合反应，得(E)-l-(l-羟基-5，6-二甲氧基萘-2) -3-苯基丙烯基-1-酮衍生物； 步骤四，将步骤三的产物溶于乙醇中，在适量乙酸钠的存在下，加热回流，得最终产物=7,8- 二甲氧基-α - 二氢萘黄酮衍生物。
6.一种如权利要求1所述的α -萘黄酮衍生物在制备抑制人体CYPlBl酶的活性药物中的用途。
7.—种如权利要求1所述的α-萘黄酮衍生物在制备预防肿瘤发生的药物中的用途。
8.—种如权利要求1所述的α -萘黄酮衍生物在制备克服恶性肿瘤耐药的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种α-萘黄酮衍生物及其制备方法、用途；所述α-萘黄酮衍生物的结构式如式(I)所示；其中R1-R4分别为氢、羟基、氯、氟或甲氧基；R5-R10分别为氢或甲氧基；β为碳碳单键或碳碳双键，所述衍生物为6,7,10-三甲氧基-α-萘黄酮衍生物、7,8-二甲氧基-α-萘黄酮衍生物、6,7,10-三甲氧基-α-二氢萘黄酮衍生物或7,8-二甲氧基-α-二氢萘黄酮衍生物。本发明还涉及前述α-萘黄酮衍生物的制备方法、用途。本发明的α-萘黄酮衍生物能够抑制人体CYP1B1酶的活性、部分化合物的抑制活性远高于α-萘黄酮，可用于制备预防肿瘤发生以及克服恶性肿瘤耐药的药物。
文档编号A61P35/00GK102993157SQ201210475989
公开日2013年3月27日 申请日期2012年11月21日 优先权日2012年11月21日
发明者李绍顺, 崔家华, 张旭 申请人:上海交通大学