专利名称：抗炎组合物的制作方法
抗炎组合物
本申请是申请日为2008年8月I日、申请号为200880106238. 5、发明名称为“抗炎组合物”的中国发明专利申请的分案申请。
本发明涉及3_(2'，2' -二甲基丙酰基氨基)_四氢吡啶-2-酮，及其药物组合物和用于制备药物的用途，所述药物意在用于预防或治疗炎性障碍。
炎症是生理学宿主防御的重要组成部分。然而，越来越明显的是，在时间上或空间上不适当的炎性反应在多种疾病中起作用，所述疾病包括具有明显的白细胞组分的疾病 (例如，自身免疫疾病、哮喘或动脉粥样硬化)，而且在传统上尚未被认为涉及白细胞的疾病(例如，骨质疏松症或阿尔茨海默氏病)中起作用。
趋化因子是一个与白细胞介素_8具有同源性的信号分子的大家族，其涉及在生理学和病理学二者条件下调节白细胞运输。借助在趋化因子信号转导中涉及的超过五十种配体和二十种受体，该系统具有必要的信息密度以通过复杂的免疫调节过程从骨髓，到外周，然后通过次级淋巴器官返回，传递至白细胞。然而，趋化因子系统的这种复杂性首先妨碍了通过趋化因子受体阻断来调节炎性响应的药理学方法。已经证明，在给定的炎性疾病中难以确定应该抑制哪种趋化因子受体来产生治疗益处。
新近，已经描述了同时通过多种趋化因子阻断信号转导的一个因子家族 Reckless等人，Biochem J. (1999)340:803-811。第一个这样的因子是一种被称为“肽3” 的肽，发现其抑制由5种不同的趋化因子所诱导的白细胞迁移，而响应于其它化学引诱物 (例如fMLP或TGF-β )的迁移未被改变。这种肽、及其类似物例如NR58-3. 14. 3 (即序列 ID No. I c (DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2)被统称为 “广谱趋化因子抑制剂” (BSCI)。Grainger 等人，Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034 随后显示，BSCI在多种疾病的动物模型中具有潜在有用的抗炎活性。令人感兴趣的是，多种趋化因子的同时阻断并不明显与急性或慢性毒性相关，这表明这种方法可能是一种用于开发具有与甾体化合物相似的益处但是副作用减少的新抗炎药物的有用策略。
然而，肽和类肽衍生物例如NR58-3. 14. 3对于体内应用来说可能不是最佳的。它们的合成相当昂贵并且具有相对不利的药物动力学和药效学性质。例如，NR58-3. 14. 3不是口服生物可利用的，并且在静脉内注射之后以不到30分钟的半衰期从血浆清除。
已经采用了两个平行的策略来鉴别保持肽3和NR58-3. 14. 3的抗炎性质但是用作药物的特征得到改善的新的制备物。首先，已经开发了一系列的肽类似物，其中有一些具有比NR58-3. 14. 3更长的血浆半衰期并且合成显著更便宜。其次，已经进行了肽的结构活性分析以发现药效团，以便提出可能保持原始肽的有利性质的小的非肽结构。
这第二种方法得到了保持所述肽的抗炎性质的几个结构上不同的化合物系列，包括生物碱育亨宾的16-氨基和16-氨基烷基衍生物，以及多种N-取代的3-氨基戊二酰亚胺类。(参考文献:Fox 等人，J MedChem 45(2002)360-370 ；W0 99/12968 和 WO 00/42071)。 所有这些化合物都是广谱的趋化因子抑制剂，保持了相对于非趋化因子化学引诱物的选择性并且它们中有许多已经表现出在体内阻断急性炎症。
这些化合物中效力最强和选择性最大的是(S) -3-(十一碳-10-烯酰基)-氨基戊二酰亚胺(NR58，4)，其以5nM的ED5(l体外抑制趋化因子诱导的迁移。然而，进一步的研究显示，氨基戊二酰亚胺环在血清中易受酶促开环的影响。因此，对于一些应用(例如，其中所治疗的炎症是慢性的，例如在自身免疫疾病中)，这些化合物可能不具有最佳的性质，具有类似抗炎性质的更稳定的化合物可能是更好的。
作为鉴别这类稳定的类似物的一个方法，已经测试了(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)-氨基戊二酰亚胺的多种衍生物在血清中的稳定性。一种这样的衍生物是6-脱氧代类似物(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)_四氢吡啶-2-酮，它在人血清中在37°C在至少7天的时间内是完全稳定的，但是与母体分子相比效力显著减弱。
稳定的广谱趋化因子抑制剂(BSCI)的一个这样的家族是3-氨基己内酰胺类， 其具有七元的单内酰胺环(参见，例如，W02005/053702和W02006/016152)。然而，还从具有不同环大小的其它3-氨基内酰胺类产生了其它有用的抗炎化合物(参见，例如 W02006/134385)。对内酰胺环的其它修饰，包括引入杂原子和双环内酰胺环系统，也得到了具有BSCI活性的化合物(参见，例如，W02006/018609和W02006/085096)。
到目前为止，已经基于BSCI活性的最佳效力对具有BSCI活性并由此具有体内抗炎性质的广泛类别的药物进行了鉴别。例如，前述文献公开的内容教导了引入2，2_双取代(在酰基-3-氨基内酰胺的酰基侧链中的α碳原子或关键碳原子处)导致在急性炎症模型中的体外和体内作为BSCI效力的显著增加，无论所述2，2-双取代的酰基基团是开链的(参见W02005/053702)、单环的(参见W02006/134384)，还是多环的(参见 W02006/016152)。
然而，期望的药理学作用的效力仅仅是确定药剂是否会制备有用的人用药物的一个因素，尽管它是一个重要的因素。特别地，药物动力学(或药物在身体内的处置)对特定药物的效用产生重要影响。药物动力学(以其最广泛的含义定义，是研究身体对药物的作用，其与药效学相对应，药效学是研究药物对身体的作用)取决于许多复杂的生理学过程， 包括(但不限于)吸收、血浆稳定性、分布容积(特别是平衡到‘靶’组织中的速率)、代谢转化(包括肝脏代谢，例如细胞色素Ρ450同工酶介导的氧化和II期代谢例如硫酸化和葡糖醛酸化，以及肝外代谢，例如血清酶的修饰)以及排泄(例如肾清除进入尿液中和粪便清除)。这些过程通常被统称为药物的‘ADME’性质(ADME是吸收、分布、代谢和排泄的首字母缩写词)。
确定药物作为人用药物的效用的另一个重要因素是安全性。给予的许多(如果不是所有的)化合物都引起对机体的多种作用，其中期望的药理学作用通常仅仅是一个子集。其余的作用可能导致对患者的伤害(毒性作用)或麻烦(副作用)。对候选药用物质的这类性质的研究被称为毒理学或安全性药理学。不希望的作用大体上可以分为两种类型。类别作用与期望的药理作用有紧密联系，并且(在更大或更小程度上)是操纵所选择的分子靶标的必然结果。例如，设计用于预防病理性炎症的药物在一定程度上可以导致免疫抑制和感染的危险增加。这是因为炎性组织损伤和感染都不可避免地与免疫系统活性的程度有关联。结果，共享相同的药理学靶标的所有分子都在更大或更小程度上共享类别作用。相比之下，化合物作用特异性地与特定的化合物结构相关，通常是与(不同于预定的药理学靶标的)靶标的相互作用(经常是意想不到的)的结果。原则上，找到具有相同的预定药理学作用但是完全没有化合物特异性副作用的另一中分子是可能的。一些化合物作用5是共同的(例如hERG相互作用，其可以导致危险的心脏搏动期间QT间隔的延长，导致潜在致命的心脏节律失调)，而其它化合物作用可能显然是特定化合物所特有的。
严峻的是，尽管有数十年的药物开发经验，但是仍然没有被广泛接受的用于预测药物的ADME和药物动力学性质或其毒理学和安全性药理学方法。因为这种原因，首先使用体外测定系统(例如，表达hERG的细胞系)，然后在动物中，最后在人体中进彳丁 I期临床试验的明确试验在全世界都是新药物开发的管理要求。
已经描述了用于从对分子结构的检查来预测ADME的某些方面的方法，并且几乎没有疑问的是，有经验的药物化学家可以基于纯粹的理论理由可靠地排除许多结构。这种 “经验法则”(因为它并不比前述方法更具依赖性)的一个实例是Lipinsky的“Rules of Five”，其基于如下的观察结果大多数经过批准的药物满足了与分子量、可旋转键的数目和极性有关的某些标准。类似地，通常公知的是，具有大的疏水基团的分子更有可能表现出不合乎要求的与hERG通道的相互作用。
这类一般性指南，即使是合起来使用时，可用于排除不适合的分子，但是仍有许多非常不适合的分子(由于种种原因)而漏网。现在，没有人会严肃地支持基于纯粹的理论理由从一类活性化合物选择药物候选物。结果，从具有特别有利的ADME、药物动力学、毒理学和安全性药理学性质的类别中发现特定的化合物需要在好的候选物之间进行相当多的实践性实验，并且是不能被预测的新发现，即使是本领域技术人员也不能预测到。
在这里，我们描述了先前没有报道过的新化合物3_(2'，2' -二甲基丙酰基氨基)_四氢吡啶-2-酮(I)。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗炎性障碍
2.式(r)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗炎性障碍
3.药学上可接受的组合物，其包含作为活性成分的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体
4.药学上可接受的组合物，其包含作为活性成分的式(r)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体
5.通式⑴的化合物
6.通式(r )的化合物
7.权利要求I或2中任一项的式(I)或(r)的化合物的用途，其中所述炎性障碍是哮喘、变应性鼻炎或慢性阻塞性肺病。
8.权利要求7的式(I)或(I')的化合物的用途，其中所述炎性障碍是哮喘。
全文摘要
本发明涉及3-(2′，2′-二甲基丙酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮、及其药物组合物和用于制备药物的用途，所述药物意在用于预防或治疗炎性障碍。
文档编号A61P29/00GK102973562SQ20121048257
公开日2013年3月20日 申请日期2008年8月1日 优先权日2007年8月2日
发明者D·J·戈兰格, D·福克斯 申请人:剑桥企业有限公司