专利名称：一种头孢硫脒化合物晶体其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物剂型的改进，具体的说涉及一种头孢硫脒化合物晶体其制备方法及其药物组合物。
背景技术：
头孢硫脒为￠-内酰胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素。它的化学名为(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[a- (N，N’- 二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]_8_氧代_5_硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，结构式为
(CH3)2CHN
^S-H2C-CONHi——N◎
(CH3)2CHNi
COQkL头孢硫脒是以7-ACA为起始原料经C7位酰化，再同侧链二异丙基硫脲缩合而得。由于头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，且在溶液中易与溶剂形成氢键，产品析出时容易形成无定形粉末造成产品纯度低，储存不稳定。头孢硫脒存在多晶型现象，CN1495187A公开了一种结晶头孢硫脒及其制造方法，该方法是通过制备头孢硫脒溶液，加入适当溶剂至溶液结晶，分离，干燥，得154土 rc以上分解点的均匀粒度分布的结晶头孢硫脒，如附图1所示的头孢硫脒X射线粉末衍射图。本发明的方法生产过程简便易控、制备成本低廉，得到的结晶头孢硫脒粒度分布均匀，比无定形粉末稳定。CN1462751A公开了一种结晶头孢硫脒及其制备方法和用途，该方法是通过控制头孢硫脒溶液PH为3. 5-6. 5，加入适当溶剂至溶液出现浑浊，控制饱和过程和晶体生长速度，继续加入溶剂结晶，分离、干燥，得到如附图2所示的X-射线粉末衍射图的结晶头孢硫脒。本发明的方法生产过程简便易控、制备成本低廉，得到的结晶头孢硫脒粒度分布均匀，比无定形粉末稳定。“不同晶型头孢硫脒的制备及稳定性研究”刘书妤，孙悦蚊.不同晶型头孢硫脒的制备及稳定性研究[J]，中国抗生素杂志，2010，35 (10) :760-762研究了头孢硫脒在不同溶剂中的结晶情况，得到稳定性高的结晶产品，采用外观分析、热重分析和粉末X-射线衍射法分析晶型特点，采用高效液相色谱(HPLC)法对晶型的稳定性进行测定和比较，结果发现在不同溶剂中制备得到的产品外观上有簇状和针状两种形态；它们的热裂解温度存在明显不同，最大相差20°C ;制备得到的产品分别是晶型II和一种新的晶型，不同溶剂中得到的头孢硫脒晶体稳定性由高到低依次为异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈。通过X-射线分析得出头孢硫脒在异丙醇、丙酮和四氢呋喃溶剂条件下产生的晶型属于同一晶型，与上述专利文献报道的晶型II 一致，而在乙腈溶剂中产生一种新的晶型，其X-射线粉末衍射图如附图3所示，而且此晶型的稳定性低于晶型II。同一药物的不同晶型，不仅其固态理化性质有差异，且对药物的稳定性、生物利用度及疗效的影响也非常显著。如上，头孢硫脒在乙腈溶剂中产生的晶型的稳定性就低于上述专利文献报道的晶型II。本发明人在对头孢硫脒进行了大量的研究后惊喜地得到了一种不同于上述晶型的头孢硫脒新晶型，并通过稳定性试验发现，该新晶型的头孢硫脒具有更加优良的稳定性。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢硫脒化合物晶体，该化合物晶体的晶型不同于现有技术的头孢硫脒的晶型，具有新的晶型结构，该晶型具有更加优良的稳定性。本发明的第二目的在于提供所述头孢硫脒化合物晶体的制备方法。本发明的第三目的在于提供含有上述头孢硫脒化合物晶体的药物组合物及其制备方法。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种头孢硫脒化合物晶体，其中，所述头孢硫脒化合物晶体采用粉末X-射线衍射测定法测定，以20 ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10. 3°、10.6°、14.9°、16. 9° ,17. 9° ,20. 2° ,20. 8° ,26. 7° ,29. 8° ,30. 5° 处显示出特征衍射峰，见图 4 所
/Jn o经比较发现，本发明的头孢硫脒化合物晶体与现有技术相比具有不同的特征峰，是与现有技术不同的晶型。经稳定性试验，惊喜地发现，本发明的头孢硫脒化合物晶体具有更加优良的稳定性。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种前述的头孢硫脒化合物晶体的制备方法包括如下步骤I)取头孢硫脒粗品，加入N，N- 二甲基甲酰胺/甲醇的混合溶剂，溶解，得到溶液，其中头孢硫脒粗品与混合溶剂的用量比为Ig 10 15ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1:3 4 ;2)用盐酸调节溶液pH值至3 4，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液，于70 75°C条件下回流2 4h ;3)然后降温至60 70°C，保持该温度在搅拌下滴加60 70°C的丙酮；4)滴毕继续保持60 70°C下搅拌20 30min，静置并自然降温至室温，过滤，用甲醇洗涤，减压干燥，即得。根据前述的制备方法，其中，步骤3)所述丙酮与步骤I)所述混合溶剂的体积比为
3 7 :1。根据前述的制备方法，其中，步骤3)所述搅拌的速率为25 30r/min。同一药物的不同晶型，不仅其固态理化性质有差异，且对药物的稳定性、生物利用度及疗效的影响也非常显著。据此，本发明人试图通过改变头孢硫脒化合物的晶体结构，从而改善头孢硫脒的稳定性，以期得到一种稳定性更加优良的头孢硫脒。
本发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等结晶条件，最终得到头孢硫脒的新晶型，该新晶型的头孢硫脒的熔点为154-156°C，与现有技术的头孢硫脒晶型相比，本发明提供的头孢硫脒化合物晶体具有更加优良的稳定性。为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案一种头孢硫脒药物组合物，其中，所述的头孢硫脒药物组合物含有本发明前述的头孢硫脒化合物晶体或前述的制备方法制得的头孢硫脒化合物晶体。进一步的，本发明所述的头孢硫脒药物组合物中还含有苯甲酸钠。其中，所述的头孢硫脒药物组合物中按重量份 计，头孢硫脒化合物晶体与苯甲酸钠的质量比为100 :0.1 I。优选，所述的头孢硫脒药物组合物中按重量份计，头孢硫脒化合物晶体与苯甲酸钠的质量比为100 :0. 4。本发明所述的头孢硫脒药物组合物可制备成药学上可接受的剂型，优选制备成注射用头孢硫脒无菌粉针。本发明所述的注射用头孢硫脒无菌粉针为将头孢硫脒化合物晶体与苯甲酸钠经无菌分装制成注射用头孢硫脒无菌粉针。即在无菌生产环境条件下，通过机械分装于抗生素玻璃瓶中，制备以头孢硫脒计为0. 5g、l. Og或2. Og等不同规格的注射用头孢硫脒无菌粉针剂，临床使用时加注射用水等注射液溶解稀释即可。与现有技术相比，本发明具有如下优点(I)本发明所提供的头孢硫脒化合物晶体是一种不同于现有技术的头孢硫脒的新的晶型，该晶型可显著改善头孢硫脒的稳定性；(2)本发明所提供的头孢硫脒化合物晶体的制备方法简单可行、适合工业化大生产；(3)本发明所提供的头孢硫脒药物组合物具有较佳的稳定性。
图1为CN1495187A公开的结晶头孢硫脒的X-射线粉末衍射图；图2为CN1462751A公开的结晶头孢硫脒的X-射线粉末衍射图；图3为现有技术报道的头孢硫脒在乙腈溶剂中产生的晶型的X-射线粉末衍射图；图4为本发明的头孢硫脒化合物晶体的X-射线粉末衍射图。
具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例1头孢硫脒化合物晶体的制备I)取头孢硫脒粗品50g，加入N，N- 二甲基甲酰胺/甲醇的混合溶剂，溶解得到溶液，其中头孢硫脒粗品与混合溶剂的用量比为Ig :10 15ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1:3 4;
2)用盐酸调节溶液pH值至3 4，再加入0.1Og活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液，于70 75°C条件下回流2 4h ;3)然后降温至60 70°C，保持该温度在搅拌下滴加60 70°C的丙酮，其中所述丙酮与混合溶剂的体积比为3 7 :1，所述搅拌的速率为25 30r/min ；4)滴毕继续保持60 70°C下搅拌20 30min，静置并自然降温至室温，过滤，用甲醇洗涤3次，减压干燥3h，即得。收率69. 6%，HPLC含量99. 74%。mp :154_156°C。得到的头孢硫脒化合物晶体使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图在
20 % 10. 3° ,10. 6° ,14. 9° ,16. 9° ,17. 9° ,20. 2° ,20. 8° ,26. 7° ,29. 8° ,30. 5° 处显示有特征衍射峰，参见图4。以下为本发明的实施例2-9，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表1:表1、实施例2-9
权利要求
1.一种头孢硫脒化合物晶体，其特征在于，所述头孢硫脒化合物晶体采用粉末X-射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10. 3°、10. 6°、14.9° ,16. 9° ,17. 9° ,20. 2° ,20. 8° ,26. 7° ,29. 8° ,30. 5° 处显示出特征衍射峰。
2.—种权利要求1所述的头孢硫脒化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤 1)取头孢硫脒粗品，加入N,N- 二甲基甲酰胺/甲醇的混合溶剂，溶解，得到溶液，其中头孢硫脒粗品与混合溶剂的用量比为Ig 10 15ml，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1:3 4 ; 2)用盐酸调节溶液pH值至3 4，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭除菌，得到澄清溶液，于70 75°C条件下回流2 4h ; 3)然后降温至60 70°C，保持该温度在搅拌下滴加60 70°C的丙酮； 4)滴毕继续保持60 70°C下搅拌20 30min，静置并自然降温至室温，过滤，用甲醇洗涤，减压干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述丙酮与步骤I)所述混合溶剂的体积比为3 7 :1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述搅拌的速率为25 30r/min0
5.一种头孢硫脒药物组合物，其特征在于，所述的头孢硫脒药物组合物含有权利要求1所述的头孢硫脒化合物晶体或权利要求2-4任意一项所述的制备方法制得的头孢硫脒化合物晶体。
6.根据权利要求5所述的头孢硫脒药物组合物，其特征在于，所述的头孢硫脒药物组合物中还含有苯甲酸钠。
7.根据权利要求6所述的头孢硫脒药物组合物，其特征在于，所述的头孢硫脒药物组合物中按重量份计，头孢硫脒化合物晶体与苯甲酸钠的质量比为100 :0.1 I。
8.根据权利要求7所述的头孢硫脒药物组合物，其特征在于，所述的头孢硫脒药物组合物中按重量份计，头孢硫脒化合物晶体与苯甲酸钠的质量比为100 :0. 4。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的头孢硫脒药物组合物，其特征在于，所述的头孢硫脒药物组合物为将头孢硫脒化合物晶体与苯甲酸钠经无菌分装制成注射用头孢硫脒无菌粉针。
全文摘要
本发明涉及一种头孢硫脒化合物晶体，该化合物晶体采用粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.3°、10.6°、14.9°、16.9°、17.9°、20.2°、20.8°、26.7°、29.8°、30.5°处显示出特征衍射峰。该化合物晶体是一种不同于现有技术的头孢硫脒晶型的新晶型，经稳定性试验发现，该化合物晶体具有更加优良的稳定性。同时，本发明还提供所述头孢硫脒化合物晶体的制备方法，及含有该化合物晶体的药物组合物。
文档编号A61K9/14GK103012434SQ20121054324
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者朱正兵 申请人:海南合瑞制药股份有限公司