专利名称：含葡聚糖的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种含葡聚糖的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
葡聚糖(Dextran，DEX)具有生物相容性性好、生物可降解性、无免疫原性,能使胶束逃过网状内皮系统的识别，从而能在血液系统中循环足够长的时间，通过肿瘤部位的高通透及滞留效应进入肿瘤细胞等优点，日益受到青睐。聚乙烯亚胺(Polyethyleneimine,PEI)作为阳离子聚合物 ，具有成本低、稳定性好等优点，可有效地用于非病毒性基因载体。阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，能够有效地抑制RNA和DNA的合成，从而达到治疗癌症的效果。阿霉素为广谱抗肿瘤药，对多种肿瘤均有作用，然而，其对机体可产生广泛的生物化学效应，对正常细胞具有强烈的细胞毒性，毒副作用大。
发明内容
基于此，有必要提供一种毒副作用较小的能够承载阿霉素的含葡聚糖的药物组合物及其制备方法。一种含葡聚糖的药物组合物，包括葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接，所述顺乌头酸酐和所述药物通过酰胺键连接，所述被顺乌头酸酐活化的药物与所述葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。在一个实施例中，所述药物为阿霉素。在一个实施例中，所述葡聚糖的分子量为600(Γ70000。在一个实施例中，所述聚乙烯亚胺的分子量为60(Γ2000。一种含葡聚糖的药物组合物的制备方法，包括以下步骤制备葡聚糖-聚乙烯亚胺，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接；制备被顺乌头酸酐活化的药物，所述顺乌头酸酐和所述药物之间通过酰胺键连接；将所述葡聚糖-聚乙烯亚胺溶于水和二甲基甲酰胺的混合溶液中，再加入所述被顺乌头酸酐活化的药物，搅拌反应后透析，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物反生脱水缩合反应，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接，从而得到所述含葡聚糖的药物组合物。在一个实施例中，所述制备葡聚糖-聚乙烯亚胺的步骤为按照质量比为1:0. 02、. 05:0. 2^0. 5的比例将葡聚糖、4_ 二甲基氨基吡啶和4_硝基对苯氯甲酸酯溶于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，在冰浴中反应2飞小时后，将反应液滴入乙醇和乙醚的混合溶液中，离心收集沉积，洗涤，真空干燥得到葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯；
将葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯水溶液加入到聚乙烯亚胺的水溶液中，所述聚乙烯亚胺的量是葡聚糖的摩尔数的1(Γ30倍，搅拌反应，透析，过滤，冷冻干燥后得到葡聚糖-聚乙烯亚胺。在一个实施例中，所述葡聚糖的分子量为600CT70000 ;所述聚乙烯亚胺的分子量为 600 2000。在一个实施例中，所述药物为阿霉素。在一个实施例中，所述制备被顺乌头酸酐活化的药物的步骤为将药物溶于二甲基甲酰胺中，按照药物顺乌头酸酐三乙胺的摩尔比为1:2:2的比例加入顺乌头酸酐和三乙胺，在氮气保护下反应12 24小时，按照顺乌头酸酐Ν-羟基琥珀酰亚胺3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1:2:4的比例加入N-羟基琥珀酰亚胺和3-乙基碳二亚胺，在氮气保护下反应2 小时，得到被顺乌头酸酐活化的药物。在一个实施例中，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物的质量比为1:0. 05 O. 3。上述含葡聚糖的药物组合物进入生物体内时，由于葡聚糖具有亲水性，被顺乌头酸酐活化的药物具有疏水性，含葡聚糖的药物组合物在生物体内会形成壳核结构，被顺乌头酸酐活化的药物为内核，葡聚糖-聚乙烯亚胺为外壳，这种结构能够使含葡聚糖的药物组合物逃过网状内皮系统的识别，在血液系统中循环足够长的时间，从而在肿瘤部位逐渐聚集，在肿瘤部位的酸性条件下，被顺乌头酸酐活化的药物和葡聚糖-聚乙烯亚胺之间的酰胺键断裂，释放大量的药物，而在其他正常部位药物的释放量很小，对正常细胞的毒性较小，因此毒副作用小。
图1为一实施方式的含葡聚糖的药物组合物的制备方法流程图；图2为实施例1制备的含葡聚糖的药物组合物的粒径分布图；图3为实施例1制备的含葡聚糖的药物组合物的透射电镜图；图4为实施例1制备的含葡聚糖的药物组合物在不同pH条件下药物的释放曲线图。
具体实施例方式为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式
做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。一实施方式的含葡聚糖的药物组合物，包括葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物，葡聚糖和聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接，顺乌头酸酐和药物通过酰胺键连接，被顺乌头酸酐活化的药物与葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。含葡聚糖的药物组合物的结构式如下
权利要求
1.一种含葡聚糖的药物组合物，其特征在于，包括葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接，所述顺乌头酸酐和所述药物通过酰胺键连接，所述被顺乌头酸酐活化的药物与所述葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。
2.根据权利要求1所述的含葡聚糖的药物组合物，其特征在于，所述药物为阿霉素。
3.根据权利要求1所述的含葡聚糖的药物组合物，其特征在于，所述葡聚糖的分子量为 6000 70000。
4.根据权利要求1所述的含葡聚糖的药物组合物，其特征在于，所述聚乙烯亚胺的分子量为600 2000。
5.一种含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤制备葡聚糖-聚乙烯亚胺，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接；制备被顺乌头酸酐活化的药物，所述顺乌头酸酐和所述药物之间通过酰胺键连接；将所述葡聚糖-聚乙烯亚胺溶于水和二甲基甲酰胺的混合溶液中，再加入所述被顺乌头酸酐活化的药物，搅拌反应后透析，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物反生脱水缩合反应，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接，从而得到所述含葡聚糖的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备葡聚糖-聚乙烯亚胺的步骤为按照质量比为1:0. 02、. 05:0. 2、. 5的比例将葡聚糖、4-二甲基氨基吡啶和4-硝基对苯氯甲酸酯溶于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，在冰浴中反应2飞小时后，将反应液滴入乙醇和乙醚的混合溶液中生成沉淀，离心收集后洗涤，真空干燥得到葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯；将葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯水溶液加入到聚乙烯亚胺的水溶液中，所述聚乙烯亚胺的量是葡聚糖的摩尔数的1(Γ30倍，搅拌反应，透析，过滤，冷冻干燥后得到葡聚糖-聚乙烯亚胺。
7.根据权利要求6所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖的分子量为600CT70000 ;所述聚乙烯亚胺的分子量为600 2000。
8.根据权利要求5所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物为阿霉素。
9.根据权利要求5所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备被顺乌头酸酐活化的药物的步骤为将药物溶于二甲基甲酰胺中，按照药物顺乌头酸酐三乙胺的摩尔比为1:2:2的比例加入顺乌头酸酐和三乙胺，在氮气保护下反应12 24小时，按照顺乌头酸酐Ν-羟基琥珀酰亚胺3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1:2:4的比例加入N-羟基琥珀酰亚胺和3-乙基碳二亚胺，在氮气保护下反应2 小时，得到被顺乌头酸酐活化的药物。
10.根据权利要求5所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物的质量比为1:0. 05、. 3。
全文摘要
本发明公开了一种含葡聚糖的药物组合物，包括葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接，所述顺乌头酸酐和所述药物通过酰胺键连接，所述被顺乌头酸酐活化的药物与所述葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。上述含葡聚糖的药物组合物进入生物体内时会形成壳核结构，能够逃过网状内皮系统的识别，在肿瘤部位逐渐聚集，在肿瘤部位的酸性条件下，被顺乌头酸酐活化的药物和葡聚糖-聚乙烯亚胺之间的酰胺键断裂，释放大量的药物，而在其他正常部位药物的释放量很小，对正常细胞的毒性较小，因此毒副作用小。本发明还公开了上述含葡聚糖的药物组合物的制备方法。
文档编号A61K31/704GK103041403SQ20121057616
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者蔡林涛, 王碧, 刘朋, 龚萍, 石碧华, 易虎强, 岳彩霞 申请人:深圳先进技术研究院