专利名称：细胞骨架活性rho激酶抑制剂化合物、组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成的细胞骨架活性化合物，如rho-相关激酶(ROCK)抑制性化合物和制备这类化合物的方法。本发明也涉及使用这类化合物预防或治疗受细胞骨架的完整性改变或重排(包括但不限于肌动球蛋白相互作用、紧密连接和黏着斑复合物)影响或由其辅助的疾病或失调，例如，治疗眼内压升高的疾病，如原发性开角型青光眼。
背景技术：
青光眼是一种会导致不可逆视力缺损的眼科疾病。在美国，青光眼是导致失明的第四位最常见的原因和导致视力损伤的第二位最常见的原因，而在非洲裔美国人群中是不可逆视力缺损的最常见的原因。一般而言，这种疾病的特征是一种进行型视神经病，至少部分是由眼内压升高造成的有害作用引起的。在正常的个体中，眼内压在12_20mm Hg范围，平均约16_ Hg。然而,在患 有原发性开角型青光眼的个体中，眼内压通常上升至22-30mmHg。在闭角型青光眼或急性青光眼中，眼内压可能达到70mmHg，仅在数天内即可导致失明。有趣的是，在患有不寻常压力敏感型眼，称为正常眼压性青光眼的疾病的个体中，统计学正常的眼内压可能导致视力缺损。[参见，如P.L.Kaufman和T.ff.Mittag, “青光眼的医学治疗(Medical Therapy Of Glaucoma)，，第 9 章，第 II节(第 9.7-9.30 页)，P.L.Kaufman 和T.ff.Mittag (编辑):青光眼(S.M.Podos和M.Yanoff (编辑)的第7卷:眼科学教科书丛书(Textbookof Ophthalmology Series))。伦敦,MY 图书欧洲有限公司(Mosby-Year BookEurope Ltd.) (1994) ；A.C.Guyton, Textbook of MedicalPhysiology (医学生理学教科书)(ff.B.Saunders C0.，第六版)，第 386-89 页(1981)]。开角型青光眼占所有原发性青光眼的约90%，其特征是对从眼排出的流体(房水)异常的高阻力。需要正常的阻力来维持足以保持眼球的光学完整性形状的眼内压。这种阻力由小梁网提供，小梁网是由具有致密肌动球蛋白细胞骨架网络的特化细胞、胶原束和胞外基质组成的复杂多层组织。小梁网的阻力通常能使眼内压约为16_ Hg左右，在此压力下房水以和其产生速率相同的速率(2.5yL/min)离开眼睛。在青光眼中，房水产生的速率保持恒定，而流出阻力增加，导致眼内压升高。对青光眼的常规治疗包括降低眼内压(IOP)的各种药物方法，但它们都有其各自的缺点。β -阻断剂和碳酸酐酶抑制剂会减少房水的产生，但是需要房水向无血管的晶状体和角膜内皮细胞提供营养，前列腺素在眼色素层巩膜(uvealscleral)外流途径发挥作用，但是只占总流出设施(facility)的10%。目前还没有能达到商业化程度并直接作用于小梁网的治疗剂，小梁网是房水排出位点，此处房水外流阻力提高可导致IOP升高。因此，医学上仍需要改进的靶向这种结构的降IOP药物。靶向小梁网的药剂可以向许多对目前的降IOP药物治疗反应不足和/或不能耐受与这些药物相关的副作用的患者提供缓解作用。此夕卜，这些分子可作为辅助治疗，与其它类型的降IOP药物联合使用，以提供益处。
美国专利第6，586，425号、6，110, 912和5，798，380揭示一种治疗青光眼的方法，该方法使用影响眼的肌动蛋白丝完整性以提高眼房水流出的化合物。这些专利还具体披露了激酶抑制剂和红海海绵素-A、红海海绵素-B、斯文霍立得(Swinholide)-A和结丝立得(jasplakinolide),它们能干扰小梁网中的肌动蛋白细胞骨架和紧密连接复合物或者调节其与下层膜的相互作用。干扰细胞骨架和相关的粘附能降低房水通过小梁网流出的阻力，从而降低眼内压。伤口愈合是另一种方法，其中这些类型的分子可帮助调节Ι0Ρ。小梁切除术是最常见的青光眼滤过手术(filtration surgery)形式,它仍然是对原发性开角型青光眼中药物无法控制的眼内压手术降压的首选治疗。这种手术构造边缘瘘管，房水通过这些瘘管排入到结膜下的空间，形成一个小的结膜滤过性水泡来降低眼内压。这种手术的成功很大程度上取决于伤 口愈合的药理调节/抑制。青光眼外科治疗的一个主要进步是使用抗代谢物来防止青光眼滤过手术后的瘢痕化。结膜滤过性水泡的术后疤痕化是决定目前青光眼滤过手术的短期和长期效果的最关键的因素。抗代谢物丝裂霉素C(MMC)和5-氟尿嘧啶(5-FU)被广泛用于抑制瘢痕化，并因此抑制结膜滤过性水泡失效(failure)。在大量回顾性研究中，常规进行的小梁切除术显示在术后3个月内的失败率高达30%。为了降低这种不良并发症的发生率，研究了各种方法来避免滤过性水泡的瘢痕化，主要是手术中或手术后施用抗代谢药。虽然细胞毒素药物应用于外科手术打开的眼睛对延长滤光具有正面的长期效果，但是这种药物的应用会增加严重并发症的发生率，如伴随威胁视力的并发症增加。MMC显示和5-FU同样严重的应用后高发并发症，尽管其副作用主要是影响角膜上皮，但是其临床应用由于患者的严重疼痛和不适而受到限制。因此，还没有开发出适当的方法来达到对患者只有很小的副作用或者没有副作用的令人满意的长期术后外科结果。因此，需要有效和成本合理的细胞骨架活性化合物来治疗青光眼，调节小梁切除术后的伤口愈合，以及治疗受到肌动蛋白细胞骨架完整性影响的其它疾病和失调。仍需要可采用可行的合成方法获得的新的细胞骨架活性化合物。发明概述本发明涉及式I和式II化合物，它们是rho激酶抑制剂。本发明还涉及包含这类化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及一种预防或治疗与细胞松弛和/或细胞基质粘附有关的疾病或病症的方法。本发明提供一种降低眼内压，包括治疗青光眼如原发性开角型青光眼的方法；一种治疗视野收缩的方法；一种抑制小梁网切除术后的伤口愈合的方法；一种治疗囊外白内障摘除和人工晶状体植入后的后囊膜混浊的方法；一种抑制血管新生的方法；一种调节眼球表面的流体运输的方法；一种控制血管痉挛的方法；一种提高组织灌注的方法；一种神经保护的方法；和一种对致动脉粥样化剂产生血管保护的方法。这些方法包括鉴定需要治疗的对象和给予该对象式I或式II化合物的步骤，给药量应能有效改变肌动蛋白细胞骨架，例如通过抑制肌动球蛋白相互作用实现这种有效改变。附图简述
图1显示在动物眼内滴注受试化合物0.5、2和4小时后观察到的受试化合物的房水浓度。图2(2-1至2-3)显示用受试化合物或运载体治疗后动物的眼内压。发明详述ROCK抑制剂影响与细胞骨架重排相关的各种生理功能，导致细胞形态、细胞收缩性、细胞运动性和胞质分裂的改变。它们在调节小梁网细胞的粘着斑和应力纤维形成中起到关键作用，所述小梁网细胞形成致密的动态细胞骨架网络。因此，改变这些细胞的收缩性导致小梁网和施累姆管的排出表面扩大。此外，丧失细胞基质粘附可影响跨施累姆管的胞旁(paracelIular)液体流动,或改变通过小梁网近小管组织的液体流动途径。它们都可能成为ROCK抑制剂降低眼内压的基础。本发明的发明人发现作为细胞骨架活性物质的化合物，它们能调节细胞收缩性、细胞-细胞和细胞-基质相互作用，例如通过抑制肌动球蛋白相互作用实现这种作用。这些化合物含有使其适合用作治疗剂，特别是外用制剂，例如用于治疗眼科疾病的治疗剂的结构特征。本文所述结构提供具有治疗应用的新型化合物。定义 除非另外指出，下述术语存在时的通常定义为(但不限于):卤代取代基取自氟、氯、溴和碘。“烷基”指1-12个碳原子，为直链或支链，更优选1-8个碳原子，最优选1-6个碳原
子的基团。“烯基(alkenyl) ”指2_12个碳原子，为直链或支链，包含至少一个双键，但任选包含一个以上的双键的基团。“炔基”指2-12个碳原子，为直链或支链，包含至少一个三键，但任选包含一个以上的三键，还任选包含一个或多个双键部分的基团。“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基的定义如上所述，包括任选取代的烷基，其定义也如上所述。“烯氧基”指烯基-O-基团，其中烯基的定义如上所述，包括任选取代的烯基，其定义也如上所述。“炔氧基”指炔基-O-基团，其中炔基的定义如上所述，包括任选取代的炔基，其定义也如上所述。“芳基”指包含6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，该基团具有单环(如，苯基)或多稠环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。“芳烷基”指芳基-烷基-基团，优选在烷基部分包含1-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。这种芳烷基的例子有:苄基、苯乙基等。“芳基烯基”指芳基-烯基-基团，优选在烯基部分包含2-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。“芳基炔基”指芳基-炔基-基团，优选在炔基部分包含2-6个碳原子，在芳基部分包含6-10个碳原子。“环烷基”指包含3-12个碳原子的环烷基，具有单环或多稠环，它们可以任选被1-3个烷基取代。这种环烷基包括，例如，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多稠环如金刚烷基等。
“环烯基”指包含4-12个碳原子，具有单环或多稠环和至少一个内部不饱和点的环烯基，可以任选被1-3个烷基取代。合适的环烯基的例子包括，例如，环丁-2-烯基、环戍-3-稀基、环羊-3-稀基等。“环烷基烷基”指环烷基-烷基-基团，优选烷基部分包含1-6个碳原子，环烷基部分包含6-10个碳原子。这种环烷基烷基的例子有，环丙基甲基、环己基乙基等。“环烷基烯基”指环烷基-烯基-基团，优选烯基部分包含2-6个碳原子，环烷基部分包含6-10个碳原子。这种环烷基烯基的例子有，环己基乙烯基等。“环烷基炔基”指环烷基-炔基-基团，优选炔基部分包含2-6个碳原子，环烷基部分包含6-10个碳原子。这种环烷基炔基的例子有，环丙基乙炔基等。“杂芳基”指环上包含1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单价芳族杂环基团。这种杂芳基可以有单环(如，吡啶基或呋喃基)或多稠环(如，中氮茚基或苯并噻吩基)。“杂芳烷基”指杂芳基-烷基-基团，优选烷基部分包含1-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个原子。这种杂芳基烷基的例子是吡啶基甲基等。“杂芳基烯基”指杂芳基-烯基-基团，优选烯基部分包含2-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个碳原子。“杂芳基炔基”指杂芳基-炔基-基团，优选炔基部分包含2-6个碳原子，杂芳基部分包含6-10个碳原子。“杂环”指具有单环或多稠环的饱和或不饱和基团，环上包含1-8个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子。这种杂环基团可以具有单环(如，哌啶基或四氢呋喃基)或多桐环(如 引噪基、二氣苯并咲喃基或查宁环基)。优选的杂环包括喊淀基、批略烧基和四氢呋喃基。〃杂环-烷基〃指杂环-烷基-基团，优选烷基部分具有1-6个碳原子，杂环部分具有6-10个原子。这类杂环-烷基基团的例子是吗啉代-乙基、吡咯烷基甲基等。〃杂环-烯基〃指杂环-烯基-基团，优选烯基部分具有2-6个碳原子，杂环部分具有6-10个原子。〃杂环-炔基〃指杂环-炔基-基团，优选炔基部分具有2-6个碳原子，杂环部分具有6-10个原子。杂环和杂芳基的例子包括但不限于以下:呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡唆、喹喔啉、喹唑啉、增啉、蝶唆、咔唑、咔啉、菲唆、B丫唆、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异曝唑、吩曝嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氢吲哚等。除非另有说明，上述基团中氢占据的位置可被以下取代基进一步取代，例如但不限于:轻基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烧氧基、取代的烧氧基、二氣甲氧基、齒代烧氧基、氟、氯、溴、碘、齒素、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、取代的烷基、三氟甲基、卤代烧基、轻基烧基、烧氧基烧基、硫代(thio)、烧硫基、酸基、竣基、烧氧基擬基、竣酸胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、取代的亚磺酰氣基、氰1基、氣基、取代的氣基、烧基氣基、二烷基氣基、氣基烧基、酸基氣基、脉基、胺I亏基(amidoximo)、氧厢酰基(hydroxamoyl)、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳基烧基、芳基烯基、芳基炔基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、取代的环烷基、环烧氧基、批略烧基、喊唳基、吗琳代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烧基；优选的杂原子是氧、氮和硫。应理解，当这些取代基上存在开放价态时，它们可被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基进一步取代，当碳上存在这些开放价态时，它们可被卤素和氧-、氮-或硫-键取代基进一步取代，存在多个这类开放价态时，这些基团可通过直接形成键或与新的杂原子，优选氧、氮或硫形成健而连接成环。还应理解，可以进行上述取代，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，否则就是化学上合理的。术语“含杂原子的取代基”指含有至少一个非卤素杂原子的取代基。这类取代基的例子包括但不限于:羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、齒代烧氧基、轻基烧基、烧氧基烧基、硫代、烧硫基、酸基、竣基、烧氧基擬基、竣酸胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、取代的亚磺酰氨基、氰1基、氣基、取代的氣基、烧基氣基、~■烧基氣基、氣基烧基、酸基氣基、脉基、胺厢基、氧I亏酸基、芳氧基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基块基、环烧氧基、批略烧基、喊唳基、吗琳代、杂环、(杂环)氧基和(杂环)烧基；优选的杂原子是氧、氮和硫。应理解，当这些取代基上存在开放价态时，它们可被烷基、环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基进一步取代，当碳上存在这些开放价态时，它们可被卤素和氧-、氮-或硫-键取代基进一步取代，存在多个这类开放价态时，这些基团可通过直接形成键或与新的杂原子，优选氧、氮或硫形成健而连接成环。还应理解，可以进行上述取代，只要用这些取代基取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性，否则就是化学上合理的。“药学上可接受的盐”是保留了母体化合物的生物活性并且不会提供不希望的毒性效应的盐。药学上可接受的盐的形式包括源自酸加成或碱加成的不同盐的各种多晶以及无定形形式。酸加成盐可以用无机或有机酸形成。这类酸的说明性但非限制性的例子包括:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、己二酸、乳酸、酒 石酸、水杨酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或有机抗衡离子形成，包括但不限于以下:碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如镁或钙盐；和铵或四烷基铵盐，即NX4+(其中X是。卜4)。“互变异构体”是以一种或多种称作互变异构形式存在的化合物，通过该化合物中一个或多个氢原子的迁移并伴随相邻双键的重排，互变异构体可以互变。这些互变异构形式相互之间存在平衡，平衡点取决于化合物物理状态的确切特性。应理解，在可能有多种互变异构形式的情况下，本发明涉及所有可能的互变异构形式。溶剂合物是加成络合物，其中，式I或II的化合物与药学上可接受的助溶剂以特定的比例结合。助溶剂包括但不限于:水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二Pg烷和二乙醚。水合物是其中的助溶剂是水的溶剂合物。应理解，对式I和式II化合物的足义包括了所有可能的任何比例的具有所述活性的水合物和溶剂合物。
Rho激酶抑制剂化合物可用于本发明的rho激酶抑制剂化合物包括通式I和II的化合物，和/或其互变异构体，和/或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或水合物。式I和式II化合物可以几种非对映异构体的形式存在。不具体说明时，式I和式II的一般结构包括这种物质的所有非对映异构体形式。式I和式II也包括这些式子的化合物的混合物，包括任何比例的对映异构体、非对映异构体和/或其它异构体的混合物。A.式 I式I的化合物如下:式I
权利要求
1.式II的化合物: 式II
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q是CH2,R3是H。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4- R7是H。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R8是H、烧基、芳基烧基、环烧基烧基,可任选地被 OR11、NR11SO2R12 或 CONR11R12 取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar是苯基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，X是Ar上的1-3个取代基，其中之一是卤素、OR8 或 NR8SO2R9O
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组: 化合物1.001，即N-(l-(4-(甲磺酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺； 化合物1.002，即3-((3-(1Η-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苄腈； 化合物1.003，即N-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺； 化合物1.018，即2-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇； 化合物1.039，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇； 化合物1.048，即N-(1-(3-(甲磺酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺； 化合物1.051，即^(3-((3-(1!1-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺； 化合物1.055，即3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；化合物1.056，即3-((3-(1Η-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺；化合物1.060，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酉旨； 化合物1.084，即3-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1-醇； 化合物1.085，即N-(1-(3-(2-氨基乙氧基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺； 化合物1.086，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸； 化合物1.090，即(S)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇； 化合物1.091，即⑶-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺； 化合物1.092，即(R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇； 化合物1.093，即(R)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺； 化合物1.098，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰胺； 化合物1.111，即N-(2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基)乙酰胺； 化合物1.113，即(S)-3-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶_1_基)甲基)苯氧基)丙-1，2- 二醇；化合物1.115，即(R)-3-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1，2- 二醇； 化合物1.116，即(R)-1-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-2-醇； 化合物1.117，即(R)-3-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶_1_基)甲基)苯氧基)丙-1，2- 二醇； 化合物1.118，即(R)-1-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-2-醇； 化合物1.120，即N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺； 化合物1.121，即Ν-(3-((3-(1Η-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)_N_甲基甲磺酰胺； 化合物1.123，即(R)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺； 化合物1.124，即⑶-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺； 化合物1.125，即(R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸； 化合物1.130，即2-(3-((4-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇； 化合物1.008，即N-(1-(4-(甲硫基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺； 化合物1.017，即N-(1-(4-(乙硫基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺； 化合物1.026，即N-(1-(4-(环丙基硫基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺； 化合物1.040，即N-(1-(3-(甲硫基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺； 化合物1.074，即(R) -N-(1-(4-(甲硫基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；和 化合物1.075，即(S)-N-(1-(4-(甲硫基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺。
8.式II的化合物:
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组:化合物1.009，即N-(l-(联苯-4-基甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.010，即Ν-(1_(1Η-咪唑-1-基)苄基)哌啶-3-基)-1Η-吲唑-5-胺；化合物1.011，即N-(l-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.012，即N-(1-(4-吗啉代苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.020，即^(1-(4-环丙基苄基)哌啶_3_基)_1Η_吲唑-5-胺；化合物1.021，即N-(l-(3-环丙基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.030, BP N-(1-(4-(噻吩-2-基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.034,即N-(l-(4-乙炔基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.037，即N-(l_(4-乙烯基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.042，即3- (4- ((3- (1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇；化合物1.043，即4-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇；化合物1.044，即N-(1-(4-(环丙基乙炔基)苄基)哌啶-3-基)-1Η-吲唑-5-胺；化合物1.047，即N-(l-(3-乙炔基苄基)哌啶-3-基)-1Η-吲唑-5-胺；化合物1.076，即(R)-N-(l-(4-乙炔基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.077，即⑶-N- (1- (4-乙炔基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺。
10.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Ar是苯基。
11.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，X是Ar上的1-3个取代基，各自独立的是Y-Z形式，Z不存在，Y之一是卤素、OR8或NR8SO2R9。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述R8是H、烧基、芳基烧基、环烧基烧基，可任选地被0Rn、NR11SO2R12或CONR11R12取代。
13.式II的化合物:
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组:化合物1.019，即N-(l-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.027，即4-((3-(1Η-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯；化合物1.028, BP N-(1-(4-(甲硫基甲基)苄基)哌啶_3_基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.029，即N-(1-(4-(甲磺酰基甲基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.035，即N-(l-(4-(氨基甲基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.041，即N-(1-(3-(甲磺酰基甲基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.057，即3- ((3- (1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯；化合物1.061，即^(1-(3-(氨基甲基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.099，即2-(6-((3-(1Η-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；化合物1.101，即2-(6-((3-(1Η-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇；和化合物1.122，即N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苄基)乙酰胺。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，Ar是苯基。·
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，X是Ar上的1_3个取代基，各自独立的是Y-Z形式，Z不存在，Y之一是卤素、OR8或NR8SO2R9。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述R8是H、烷基、芳基烷基、环烷基烷基，可任选地被0Rn、NR11SO2R12或CONR11R12取代。
18.一种用于在需要的对象中降低眼内压的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含有效抑制肌动球蛋白相互作用的用量的权利要求1、8或13所述的化合物，和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及合成的细胞骨架活性化合物，它是rho-相关蛋白激酶的抑制剂。本发明还涉及包含这类化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及预防或治疗与细胞骨架再组织有关的疾病或病症。在本发明的一个实施方式中，该方法治疗眼内压升高，如原发性开角型青光眼。该方法包括给予对象治疗有效量的式I或式II的细胞骨架活性化合物，其中所述量能(例如)通过导致细胞松弛或和细胞基质粘附改变，有效影响肌动球蛋白相互作用。
文档编号A61K31/454GK103254172SQ201210576139
公开日2013年8月21日 申请日期2007年12月18日 优先权日2006年12月18日
发明者J·W·兰普, P·S·沃森, D·J·斯雷德, W·M·彼德森, C·S·克里恩, J·L·维蒂坦, J·B·德坎普, N·F·佩尔兹 申请人:印斯拜尔药品股份有限公司