专利名称：一种微囊组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制造领域，涉及一种乙酰半胱氨酸微囊组合物及其制备方法，进一步加工成细粒剂。
背景技术：
乙酰半胱氨酸N-acelylcysteine, NAC)最早应用于上世纪60年代,是一种经典的粘痰溶解药，分子式为C5H9NO3S，是L-半胱氨酸的乙酰化合物，含有活跃的巯基。由于其化学结构中的巯基可使粘蛋白的双硫键断裂，降低痰液粘度，使痰容易咳出。近年来随着临床越来越广泛的使用和研究的不断深入，发现乙酰半胱氨酸不仅具有粘痰溶解的作用，而且具有较强的抗氧化作用和促进肺表面活性物质生成等作用。临床研究证实乙酰半胱氨酸口服能明显缓解慢性支气管炎急性加重期、急性支气管炎和支气管扩张所致的咳痰困难、痰液粘稠、咳嗽剧烈等主要症状，总有效率可达91. 67%，与临床广泛使用的羧甲司坦片比较无差异。另有临床证据表明，乙酰半胱氨酸对多种呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病(C0PD)、肺间质纤维化、急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合症(ARDS)等均有很好的治疗和预防作用。
·
但是，乙酰半胱氨酸的化学结构决定了它的理化性质，其中的巯基使乙酰半胱氨酸对湿十分不稳定，降解迅速，并且本品有明显的硫化氢的臭味，患者服用时可引起恶心、呕吐流涕和胃炎等不良反应。这些都是乙酰半胱氨酸制成用药形式的过程需要特别考虑和关注的地方。目前国内外乙酰半胱氨酸的口服剂型有片剂、泡腾片、颗粒剂、胶囊剂等形式，均没有很好的解决乙酰半胱氨酸口服时的令人不愉快的硫化氢臭味。制成胶囊或者片剂包衣等形式可以很好的掩盖气味，但是不适合老人儿童等吞咽困难的人群；市售的片剂和颗粒剂型一般会通过加入一定比例的矫味剂比如甜味剂比如阿斯帕坦、糖精钠和芳香剂比如桔子香精、柠檬香精等来掩盖臭味，但是气味的掩盖不是很理想。在专利201110088945. X中提到了乙酰半胱氨酸颗粒剂的一种制备工艺，是采用丙烯酸树脂对乙酰半胱氨酸包衣后再与甘露醇颗粒、阿斯帕坦、甜橙香精进行混合。这个发明的缺点在于使用物理界机械法生产微囊，物料收率低，需要大型的特殊设备。我们的发明中，采用化学法或者物理化学法生产微囊，收率高，操作简便易行，不需要特殊的大型设备，物料收率高，大生产化可行。生产出的微囊，进一步制成片剂、颗粒剂等用药形式，对外界的稳定性大大提高，并且制成颗粒剂或者细粒剂更适合老人和儿童等吞咽困难的患者使用，口感良好，无不良气味，患者依从性提闻。
发明内容
本发明的目的是提供一种乙酰半胱氨酸微囊组合物，更进一步加工成一种细粒剂。解决了乙酰半胱氨酸稳定性差的难题，并且在进一步制成口服制剂细粒剂的使用中，可以克服乙酰半胱氨酸自身的硫化氢臭味，具有稳定性高，口感良好的特点，更适合吞咽困难的儿童和老人使用。采用化学法或者物理化学法生产微囊跟物理机械法比较收率高，不需要特殊的大型设备，生产化程度高。
本发明的微囊组合物中囊心物为乙酰半胱氨酸和胶态二氧化硅的混合物，胶态二氧化硅占乙酰半胱氨酸重量的O. 1-0. 5%，乙酰半胱氨酸的粒径为45-200um。微囊的生产可以通过业内认可的化学法或者物理化学法实现，具体操作步骤可以通过以下方式实现。将3份乙基纤维素，10份聚乙烯，2. 5份醋酐，490份环己烷一起混匀并加热至80°C形成均一溶液，另将105份乙酰半胱氨酸和二氧化硅的混合物用磷酸盐处理过后，分次散入均一溶液中，并不断搅拌，然后慢慢冷却至室温，大约用2小时。此时，乙基纤维素包裹乙酰半胱氨酸形成微囊，然后用60目筛分离出所得微囊，收集微囊用温热空气干燥，使残留的环己烷残留控制在200ppm以下。微囊的生产还可以采取其他的囊材如明胶、阿拉伯胶或者硬脂酸、十八醇等材料。以上微囊进一步加工成片剂或者颗粒剂等用药形式。其中细粒剂的加工可以通过以下方式实现。取蔗糖粉末和阿斯帕坦、柠檬香精混合均匀，用纯化水为润湿剂制粒，然后与以上所得微囊混合即可。
具体实施例方式以下通过具体 的实施方式来对本发明做更详细的说明，但并不会对本发明构成任何的限制。实施例1
乙酰半胱氨酸200g
胶态二氧化硅O. 2g
橘子香精O Jg
蔗糖粉未^Og
糖精钠O.1g
囊材溶液适量将3份乙基纤维素，10份聚乙烯，2. 5份醋酐，490份环己烷一起混匀并加热至80°C形成均一溶液，另将105份乙酰半胱氨酸和二氧化硅的混合物用磷酸盐处理过后，分次散入均一溶液中，并不断搅拌，然后慢慢冷却至室温，大约用2小时。此时，乙基纤维素包裹乙酰半胱氨酸形成微囊，然后用60目筛分离出所得微囊，收集微囊用温热空气干燥，使残留的环己烷残留控制在200ppm以下。取蔗糖粉末和阿斯帕坦、柠檬香精混合均匀，用纯化水为润湿剂制粒，然后与以上所得微囊混合即可。实施例2乙酰半胱氨酸200g
胶态二氧化硅O. 8g
柠檬香精O. 4g
甘S醇HWg
阿斯帕坦O. 5g
囊材溶液适量阿拉伯胶作为囊材溶液，配置质量浓度为10%，将乙酰半胱氨酸和胶态二氧化硅混合均匀后投入到阿拉伯胶溶液中，然后加入5%的分散剂聚乙烯醇超声分散30分钟，然后跟明胶溶液混合，搅拌状态，温度保持在45-60°C，调节pH值SEI3. 8-4. 5，反应时间为I个小时，然后体系温度降至15°C以下，调节pH值为8-9. 5，这个条件下加入20%浓度的甲醛溶液和15%浓度的戊二醛溶液固化。然后洗涤干燥筛取所得微囊。对乙酰半胱氨酸微囊组合物进行稳定性考察。取实施例1和实施例2所得乙酰半胱氨酸微囊制剂除去外包装，细颗粒暴露在湿度环境中，在40°C ±2°C、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别在第I个月、2个月、3个月、6个月取样分析，测定样品的干燥失重与有关物质。并且与市售的产品相对比。其中有关物质及干燥失重的测定方法参见中国药典2010年版二部。测测定结果如下表所示
权利要求
1.一种乙酰半胱氨酸微囊组合物，由囊材和囊心物组成，囊心物为乙酰半胱氨酸和胶态二氧化硅的混合物。
2.如权利要求1所述的乙酰半胱氨酸微囊组合物，其特征在于囊心物中的胶态二氧化硅以重量计为乙酰半胱氨酸重量的O. 1%-0. 5%。
3.如权利要求1所述的乙酰半胱氨酸微囊组合物，其特征在于囊心物中的乙酰半胱氨酸的粒径为45-200um。
4.一种乙酰半胱氨酸微囊组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤将3份乙基纤维素，10份聚乙烯，2. 5份醋酐，490份环己烷一起混匀并加热至80°C形成均一溶液，另将105份乙酰半胱氨酸和二氧化硅的混合物用磷酸盐处理过后，分次散入均一溶液中，并不断搅拌，然后慢慢冷却至室温，大约用2小时。此时，乙基纤维素包裹乙酰半胱氨酸形成微囊，然后用60目筛分离出所得微囊，收集微囊用温热空气干燥，使残留的环己烷残留控制在200ppm 以下。
5.如权利要求1所述的乙酰半胱氨酸微囊组合物，其特征在于所述的可以根据需要加入药学上可接受的其他辅料进一步加工成散剂、细粒剂、片剂等形式，更优选细粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种微囊组合物及其制备方法。该组合物的囊心物为乙酰半胱氨酸和辅料的混合物。所述微囊的制备方法为化学凝聚法。本发明所述组合物可以显著改善乙酰半胱氨酸口服制剂的不良气味，明显提高药物对外界环境的稳定性，进一步加工成细粒剂更方便儿童使用。
文档编号A61K47/36GK103040789SQ20121059282
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者李晓红 申请人:北京科源创欣科技有限公司