作为bace1和／或bace2抑制剂的1,3噁嗪类的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有BACE1和／或BACE2抑制活性的式(I)的4-(3-氨基-苯基)-5,6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺类，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和／或预防性治疗例如阿尔茨海默病和2型糖尿病。
【专利说明】作为BACE1和/或BACE2抑制剂的1, 3噁嗪类
【背景技术】
[0001]阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
[0002]AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征:淀粉样蛋白斑的出现和神经兀纤维缠结(Hardy 等，The amyloid hypothesis of Alzheimer' s disease:progress and problems on the road to therapeutics.Science (科学).2002Jull9 ;297(5580:353-6,Selkoe,Cell biology of the amyloidβ—protein precursor and themechmnism of Alzheimer' s disease, Annu RevCell Biol.1994 ;10:373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ (MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑出现在细胞外空间；它们的主要组分为Αβ-肽。后者是源于β_淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的ΑΡΡ，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。Αβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的Αβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链:1)由A β -肽形成的淀粉样蛋白斑是AD病理学的不变部分；2) A β -肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Αβ-肽由APP通过名为β-和Y-分泌酶的2种蛋白水解酶的连续作用产生。β -分泌酶首先将在跨`膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ )的APP的C端片段。CTFii是Y -分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生A β肽和细胞质片段。Y-分泌酶是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β -分泌酶(BACEl，Asp2 ;BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretase cleavage of Alzheimer' s amyloid precursor proteinby the transmembrane aspartic protease BACE,Science(科学).19990ct22 ;286(55440):735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACEl基因在小鼠中的基因缺损清楚地显示其活性对于导致Αβ-肽的产生的APP加工中是重要的，在没有 BACEl 的情况下不产生 A β -月太(Luo 等,Mice deficient in BACEI, the Alzheimer' sbeta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation,Nat Neurosc1.2001Mar ；4(3):231—2，Roberds 等，BACE kNockout mice are healthydespite lacking the primary beta-secretase activity in brain:implications forAlzheimer' s disease therapeutics, Hum Mol Genet.(人类分子遗传学)2001Junl ；10(12):1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在变老过程中形成大范围淀粉样蛋白斑和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACEl等位基因之一基因缺损降低β -分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue 等，Partial reduction of BACElhas dramaticeffects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice.JBiolChem.(生物学和化学杂志)2007S印7 ;282 (36):26326)。因此推测BACEl活性的抑制剂可以是可用于阿尔兹海默病(AD)的治疗干预中的药剂。
[0003]2型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(Μ Prentki 和 CJ Nolan, “Islet beta-cell failure intype2diabetes.”J.Clin.1nvestig.2006,116(7), 1802—1812) ? T2D 患者罹患以下疾病的风险增加:微血管及大血管疾病以及多种相关并发症，包括糖尿病性肾病变，视网膜病变及心血管疾病。2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild,G Roglic,A Green,R.Sicree 和 H King,“Global prevalence of diabetes，，，Diabetes Care 2004，27 (5)，1047—1053)，从而使该疾病成为主要健康问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(PZimmet，KGMM Alberti 和 J Shaw, “Global and societal implications of the diabetesepidemiNature (自然)2001，414，782-787)。
[0004]β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖标志着T2D的发作。当前的大部分治疗都不防止作为明显T2D特征的β细胞群丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的研究显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，从而引起葡萄糖耐受性的改良并减缓进展至明显的T2D(LL Baggio和DJ Drucker, “Therapeuticapproaches to preserve islet mass in type2diabetes”，Annu.Rev.Med.2006,57,265-281)。
[0005]Tmem27 已被确定为促进 β 细胞增殖(P Akpinar, S Kuwajima, JKriitzfeldt,M Stoffel, “Tmem27:A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulatespancreatic β cell proliferation，，，Cell Metab.2005, 2, 385-397)及膜岛素分泌(KFukui,Q Yang,Y Cao,N Takahashi 等,“The HNF-1target Collectrin controls insulinexocytosis by SNARE complex formation”，Cell Metab.2005,2,373-384)的蛋白质。Tmem27是一种从β细胞表面组成性脱落的42kDa的膜糖蛋白，由全长细胞Tmem27降解而来。在糖尿病的饮食诱发肥胖(DIO)模型中，转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β-细胞群并改善葡萄糖耐受性。此外，在啮齿动物β细胞增殖试验(例如使用INSle细胞)中剔除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β -细胞群方面的作用。
[0006]在相同的增殖试验中，BACE2抑制剂也增加增殖。然而，BACE2抑制与Tmem27siRNA剔除结合产生较低的增殖速率。因此，推断BACE2是与Tmem27的降解相关的蛋白酶。此外，在体外，BACE2裂解基于Tmem27序列的肽。密切相关的蛋白酶BACEl不会裂解此肽，且仅选择性的抑制BACEl不会增强β细胞的增殖。
[0007]接近的同源物BACE2为一种膜结合的天冬氨酰蛋白酶且与Tmem27共同位于人类膜腺的 β 细胞中(G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati 等，“BACE2is storedin secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells，，.UltrastructPathol.2008,32(6),246-251)。还知道其能够降 M APP(I Hussain, D Powell, DHowlett, G Chapman 等，“ASP1 (BACE2)cleaves the amyloid precursor protein attheβ—secretase site”Mol Cell Neurosc1.2000,16,609-619), IL-1R2 (P Kuhn, EMarjaux, A Imhof, B De Strooper 等，“Regulated intramembrane proteolysis of theinterleukin-lreceptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase，，J.Biol.Chem.(生物学和化学杂志)2007,282 (16)，11982—11995)以及ACE2。能够降解ACE2的能力表明了BACE2在高血压控制中可能的作用。
[0008]因此，有人提出抑制BACE2，利用在糖尿病前期及糖尿病患者中保存及恢复β -细胞群并刺激胰岛素分泌的潜能，来作为对T2D的治疗。由此，本发明的目的在于提供选择性BACE2抑制剂。此类化合物可用作治疗活性物质，尤其用于治疗和/或预防与抑制BACE2有关的疾病。
[0009]此外，在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围淀粉样蛋白肽的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制来自APP或APP片段的A β -产生。
[0010]此外BACEl和/或BACE2的抑制剂可以用于治疗下列疾病:ΙΒΜ(包涵体肌炎)(Vattemi G.等，Lancet.2001Dec8 ;358 (9297):1962-4)、唐氏综合征(Barbiero L.等,ExpNeurol.2003Aug ；182(2):335-45)、威尔逊病(Sugimoto 1.等，J Biol Chem.2007Nov30 ；282(48):34896-903)、惠普尔病(Desnues B.等，Clin Vaccine Immunol.2006Feb ；13(2):170-8)、脊髓小脑性共济失调I型和脊髓小脑性共济失调7型(Gatchel J.R.等，Proc Natl AcadSci USA2008Jan29 ; 105 (4): 1291—6)、皮肌炎(Greenberg S.A.等，Ann Neurol.2005May ；57(5):664-78 以及 Greenberg S.A.等，Neurol2005May ;57 (5):664-78)、卡波西肉瘤(Lagos D.等，Blood，2007Febl5 ; 109 (4): 1550— 8)、多形性胶质母细胞瘤(E-MEXP-2576, http: / / www.eb1.ac.uk / microarray-as / aer / result?qUeryFor=PhysicalArrayDesitn &aAccession=A_MEXP_258)、类风湿件关节炎(UngethuemU.等，GSE2053)、肌萎缩侧索硬化(Koistinen H.等，Muscle Nerve.20060ct ；34(4):444一50 和 Li Q.X.等，Aging Cell.2006Apr ；5(2): 153—65)、亨廷顿病(Kim Y J.等，Neurobiol Dis.2006M ay ；22(2):346_56。 Epub2006Janl9 以及 HodgesA.等，Hum MolGenet.2006Marl5 ；15(6):965_77。Epub2006Feb8)、多发性骨髓瘤(mieloma) (Kihara Y 等，Proc Natl Acad Sci U SA.2009Dec22 ； 106 (51):21807—12)、恶性黑色素瘤(TalantovD.等，Clin Cancer Res.20050ctl5 ；11(20):7234-42)、舍格伦综合征(Basset C.等，Scand J Immunol.2000Mar ；51 (3):307—11)、红斑狼疮(Grewal P K.等，Mol CellBiol.2006, Jul ；26 (13):4970.一81)、巨卩遼细胞肌筋膜炎(macrophagic myofasciitis) >幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、乳腺癌(Hedlund M.等，Cancer Res.2008Janl5 ；68(2):388-94 以及 Kondoh K.等，Breast Cancer Res Treat.2003Mar ；78(1):37-44)、胃肠疾病(HoffmeisterA.等，JOP.2009Sep4 ；10(5):501—6)、自身免疫性/炎性疾病(Woodard-GriceA.V 等，J Biol Chem.2008S印26 ;283 (39):26364-73.Epub2008Jul23)、类风湿性关节炎(Toegel S.等，Osteoarthritis Cartilage.2010Feb ；18(2):240-8.Epub2009Sep22)、炎症反应(Lichtenthaler S.F.等，J Biol Chem.2003Dec5 ；278(49):48713— 9.Epub2003S印24)、动脉血栓形成(Merten Μ.等，Z Kardiol.2004Νον ；93(11):855一63)、心血管疾病如心肌梗塞和卒中(Maugeri N.等，Srp Arh Celok Lek.2010Jan ；138Suppll:50-2)以及格雷夫斯病(Kiljatiski J.等，Thyroid.2005Jul ；15(7):645—52)。[0011]本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病和2型糖尿病中的用途。此外，还有式I化合物在治疗以下疾病中的用途:肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征(Down’s Syndrome)、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病(Graves Disease)、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病(Kostmann Diseas)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征(Sjogren syndrome)、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病(Whipple’s Disease)和威尔逊病。新型的式I化合物具有改善的药理学性质。
发明领域
[0012]本发明提供具有BACEl和/或BACE2抑制性能的4-(3-氨基-苯基)-5，6_ 二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺类，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。
【发明内容】
[0013]本发明提供式I化合物，
[0014]
【权利要求】
1.式I化合物，
2.根据权利要求1的式Ia化合物，
3.根据权利要求1一2中任一项的化合物，其中 R1是卤素， R2是CV6-烷基， R3选自由以下各项组成的组: i)氢，和 ?)C6-烷基， R4选自由以下各项组成的组: i)卤素，和 ii)卤代-CV6-烷氧基，
R5 是-C (=0) -R6, R6选自由以下各项组成的组: i)杂芳基， ii)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，卤代-CV6-烷氧基，卤代-Cp6-烷基，C^6-烷氧基，C^6-烷基，c3_6-环烷基，c3_6-环烷基-(V6-烷氧基，C2_6-块基-Cu-烷氧基和C3_6-环烷基_C2_6_炔基， iii)c3_6-环烷基，和iv)被1-4个取代基取代的c3_6-环烷基，所述取代基独立地选自氰基和卤素， 或其药用盐。
4.根据权利要求1一3中任一项的化合物，其中R1是卤素。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1是F。
6.根据权利要求1一5中任一项的化合物，其中R2是C^6-烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2是札。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3是氢。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4是卤素。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4是F。
11.根据权利要求1一8中任一项的化合物，其中R4是卤代-C1+烷氧基。
12.根据权利要求1一8或11中任一项的化合物，其中R4是-0CH2CF3。
13.根据权利要求1一12中任一项的化合物，其中R6是被I一2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，卤素和C3_6-环烷基-c2_6-炔基。
14.根据权利要求1一13中任一项的化合物，其中R2是被I一2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自氰基，氯和环丙基乙炔基_。
15.根据权利要求1一14中任一项的化合物，其选自由以下各项组成的组: 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基_5_氟-4-甲基_5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨墓_5_氟-4-甲基-5，6-二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-环丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基 _5_ 氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-环丙基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 2-氯-噻唑-5-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-`氟-苯基]-酰胺， 4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，噻唑-5-甲酸[3-((4R，5R) -2-氨基 _5_ 氟-4-甲基-5，6- 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 1-氰基-环丙烷甲酸[3_((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 环丙烷甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5S)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5S)-2-氨基 _5_ 氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5S) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基 _5_ 氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基_5_氟-4，5- 二甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R, 5R) -2-氨基 _5_ 氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氟-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) _2_ 氨基-5-氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R, 5R)-2-氨基-4-甲基_5_(2，2，2-三氟-乙氧基)-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 5-氟-吡啶-2-甲酸{3-[(4R, 5R)-2-氨基-4-甲基_5_(2，2，2-三氟-乙氧基)-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R, 5R)-2-氨基-4-甲基_5_ (2，2，2-三氟-乙氧基)-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟_4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((4S, 5R) -2-氨基_5_氟-4-氟甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((4S，5S) -2-氨基-5-氟_4_氟甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-或(4R，5S)-2-氨基-4-二氟甲基-5-氟-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R, 5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，3-(2，2, 2- 二氟-乙氧基)-批P定 ~2~ 甲酸[3- ((4R, 5R) ~2~ 氨基-5-氟-4, 5- 二甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-(2，2，2_ 三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{3-[(4R，5R)-2-氨基-4-甲基 _5_(2，2，.2-三氟-乙氧基)-5，6- 二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， .5- (2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟-4-甲基-5，.6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5_(2，2,3,3,3-五氟-丙氧基)-批P定-2-甲酸[3-((4R, 5R) ~2~ 氨基-5-氟-4-甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 1，5_ 二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R, 5R)_2_ 氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-(2，2- 二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-(2，2- 二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .4-氯-1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]_酰胺， . 2，2- 二氟-环丙烷甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3，5_二氯-吡啶-2-甲酸[3-((41?，510-2-氨基-5-氟-4，5-二甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和 .3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R，5R)-2-氨基-4-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)_5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 或其药用盐。
16.根据权利要求1一 15中任一项的化合物，其选自由以下各项组成的组: .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基_5_ 氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .1，5_ 二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R, 5R)_2_ 氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 1-氰基-环丙烷甲酸[3_((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((4R, 5R) -2-氨基 _5_ 氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，2-氯-噻唑-5-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-(2，2, 2- 二氟-乙氧基)-批P定 ~2~ 甲酸[3- ((4R, 5R) ~2~ 氨基-5-氟-4, 5- 二甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， `3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， ` 3.5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基 _5_ 氟 _4，5_ 二甲基 _5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， `3.5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基 _5_ 氟 _4，5_ 二甲基 _5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， `3,5- 二氯-吡I淀_2_甲酸{3_ [ (4R, 5R) ~2~氛基~4~甲基-5- (2, 2, 2- 二氣-乙氧基)-5，6- 二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， ` 3，5_ 二氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，` 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5S) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5S)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 4-氯-1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-氨基 _5_ 氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-(2，2，2_ 三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{3-[(4R, 5R)_2_ 氨基-4-甲基 _5_(2，2，2-三氟-乙氧基)-5，6- 二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 5- (2，2, 3, 3, 3-五氟-丙氧基)-吡I淀-2-甲酸[3- ((4R, 5R) ~2~氨基-5-氟-4-甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-(2，2- 二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5- (2，2- 二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基 _5_ 氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H- [I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5S)-2-氨基 _5_ 氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R, 5R)-2-氨基-4-甲基_5_(2，2，2-三氟-乙氧基)-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟 _4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基] -酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5S)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R, 5R)-2-氨基-4-甲基_5_ (2，2，2-三氟-乙氧基)-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 5-环丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-环丙基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基_5_氟-4-甲基_5，6_ 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟 _4_ 甲基-5，6- 二氢-4H- [I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基 _5_ 氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基 _5_ 氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H- [I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氟-吡啶-2-甲酸{3-[(4R，5R)-2-氨基_4_甲基_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)_5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨墓_5_氟-4-甲基-5，6- 二氢-4H- [ I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 环丙烷甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基_5，6_ 二氢_4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和 噻唑-5-甲酸[3-((4R，5R) -2-氨基 _5_ 氟-4-甲基 _5，6- 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 或其药用盐。
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其选自由以下各项组成的组: 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基 _5，6_ 二氢 _4H_[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R，5R)-2-氨基-4-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)_5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基]-4-氟-苯基}-酰胺， 5-环丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R，5R)-2-氨基-5-氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和 5- 丁 -2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((4R, 5R) -2-氨基-5-氟-4，5- 二甲基-5，6- 二氢-4H-[I，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 或其药用盐。
18.一种用于制备如权利要求1至17中任一项所定义的式I化合物的方法，所述方法包括:使式C4化合物反应成式I化合物，
19.通过如权利要求18中所定义的方法制备的根据权利要求1一17中任一项的式I化合物。
20.根据权利要求1一17中任一项的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1一17的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β -淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。
22.权利要求1一17的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病或2型糖尿病。
23.根据权利要求1一17的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病:肌萎缩侧索硬化(ALS)，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病，多形性胶质母细胞瘤，格雷夫斯病，亨廷顿病，包涵体肌炎(IBM)，炎症反应，卡波西肉瘤，科斯特曼病，红斑狼疮，巨噬细胞肌筋膜炎，幼年特发性关节炎，肉芽肿性关节炎，恶性黑色素瘤，多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，脊髓小脑性共济失调I型，脊髓小脑性共济失调7型，惠普尔病或威尔逊病。
24.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1一 17中任一项的式I化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
25.根据权利要求1一17中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
26.根据权利要求1一17中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病。
27.根据权利要求1一17中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病:肌萎缩侧索硬化(ALS)，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心 血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病，多形性胶质母细胞瘤，格雷夫斯病，亨廷顿病，包涵体肌炎(IBM)，炎症反应，卡波西肉瘤，科斯特曼病，红斑狼疮，巨噬细胞肌筋膜炎，幼年特发性关节炎，肉芽肿性关节炎，恶性黑色素瘤，多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，脊髓小脑性共济失调I型，脊髓小脑性共济失调7型，惠普尔病或威尔逊病。
28.一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将根据权利要求I一 17中任一项的式I化合物对人或动物给药。
29.一种用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病或2型糖尿病的方法，所述方法包括将根据权利要求1一 17中任一项的式I化合物对人或动物给药。
30.一种用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病，多形性胶质母细胞瘤，格雷夫斯病，亨廷顿病，包涵体肌炎(IBM)，炎症反应，卡波西肉瘤，科斯特曼病，红斑狼疮，巨噬细胞肌筋膜炎，幼年特发性关节炎，肉芽肿性关节炎，恶性黑色素瘤，多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，脊髓小脑性共济失调I型，脊髓小脑性共济失调7型，惠普尔病或威尔逊病的方法，所述方法包括将根据权利要求1一 17中任一项的式I化合物对人或动物给药。
31.如上所述的本发明。
【文档编号】A61K31/5355GK103502227SQ201280017754
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年4月10日 优先权日:2011年4月11日
【发明者】汉斯·希尔珀特, 沃尔夫冈·沃斯特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司, 锡耶纳生物技术股份公司