制备喹啉化合物的方法和含有所述化合物的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及制备例如式I的喹啉或其药学上可接受的盐的方法和含有所述喹啉或其药学上可接受的盐的组合物，其中：X1是H、Br、CI，或X2是H、Br、CI，或n1是1-2；并且n2是1-2。
【专利说明】制备喹啉化合物的方法和含有所述化合物的药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年2月10日提交的美国临时申请号61/441，520和2011年2月 10日提交的美国临时申请号61/441，527的权益，所述临时申请以引用的方式并入本文中。
发明领域
[0003]本公开涉及制备可用于调节蛋白激酶酶活性的化合物的方法。更具体地说，本公开涉及制备可用于调节细胞活性(例如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学侵袭 (chemo-1nvasion))的喹啉的方法并且涉及含有所述化合物的药物组合物。
[0004]发明背景
[0005]传统上，癌症治疗的巨大改善与鉴别通过新颖机制起作用的治疗剂相关。可以在癌症治疗中利用的一种机制是调节蛋白激酶活性，这是因为通过蛋白激酶活化进行信号转导会导致肿瘤细胞的许多特征。蛋白激酶信号转导与例如肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌、肝细胞癌以及脑肿瘤细胞的生长和增殖特别相关。
[0006]蛋白质激酶可以归类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶由许多具有不同的生物活性的跨膜受体组成。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，请参见Plowman等人，DN&P7(6):334-339, 1994。因为蛋白质激酶和其配体在各种细胞活性中起着关键性作用，因此蛋白激酶酶活性的失调会导致细胞性质发生改变，例如与癌症相关的不受控制的细胞生长。除了肿瘤学适应症之外，改变的激酶信号传导与众多其他病理性疾病有关，包括 (例如)免疫病症、心血管疾病、发炎疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是小分子药物发现中有吸引力的标靶。在对于抗血管生成和抗增殖活性的小分子调节中特别有吸引力的标靶包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c_Kit、Axl、flt-3和flt_4。
[0007]激酶c-Met是包括Met、Ron和Sea的异源二聚受体酪氨酸激酶(RTK)亚族的原型成员。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，它是血管生成的强有力的诱导者。 HGF与c-Met结合促使受体通过自磷酸化而活化，使得受体依赖性信号传导增加，这促进了细胞生长和侵袭。抗HGF抗体或HGF拮抗剂已经显示在体内抑制肿瘤转移(参见=Maulik等人，Cytokine&GrowthFactorReviews200213,41-59)。已经在多种肿瘤类型中证实了 c-Met 过表达，包括乳房、结肠、肾脏、肺脏的肿瘤、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑素瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。另外，已经在遗传性和偶发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中鉴别了 c-Met的激酶结构域的活化突变。(参见例如Maulik等人，Cytokine&growthFactorreview s200213, 41-59 ；Longati 等人,CurrDrugTargets2001, 2, 41-55 ；Funakoshi 等人,Clinica ChimicaActa20031_23)。
`[0008]抑制表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和ephrin信号转导将防止细胞增殖和血管生成，后述两者是为肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程(MatterA.， DrugDisc.Technol.20016, 1005-1024)。激酶KDR (指的是激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和flt-4 (fms样酪氨酸激酶-4)是两种VEGF受体。抑制EGF、VEGF和^hrin信号转导将防止细胞增殖和血管生成，后述两者是为肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程(MatterA.DrugDisc.Technol.20016, 1005-1024)。EGF 和 VEGF 受体是小分子抑制中合乎需要的标靶。VEGF家族的所有成员通过结合于细胞表面上的酪氨酸激酶受体(VEGFR)来刺激细胞反应，使得其发生二聚，并且变得通过转磷酸作用而被活化。VEGF受体具有含有免疫球蛋白样结构域的细胞外部分、单一跨膜跨越区域和含有分裂的酪氨酸-激酶结构域的细胞内部分。VEGF结合于VEGFR-1和VEGFR-2，已知VEGFR-2介导几乎所有已知的对VEGF的细胞反应。
[0009]激酶C-Kit(也称为干细胞因子受体或青灰因子受体(steelfactor receptor))是属于血小板衍生生长因子受体亚族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。已经在多种人类疾病中描述了 c-Kit和c-Kit配体的过表达，这些疾病包括人类胃肠道间质瘤、肥大细胞增多症、 生殖细胞肿瘤、急性骨髓性白血病(AML)、NK淋巴瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌。此外，c-Kit的表达增多也会与同神经纤维瘤I型(NF-1)相关的瘤形成、间叶性肿瘤GIST和肥大细胞疾病以及其他同活化的c-Kit相关的病症的进展有关。
[0010]在大部分AML患者中，激酶Flt-3 (fms样酪氨酸激酶_3)在近膜区 (juxtamembraneregion)中或在激酶结构域的活化环中通过突变而被组成式活化 (Reilly, Leuk.Lymphoma, 2003, 44:1-7)。
[0011]特异性抑制、调控和/或调节激酶(例如上述的c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit, Axl、 flt-3和flt-4)的信号转导的小分子化合物作为一种治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成相关的疾病状态的措施是特别合乎需要的。一种这样的小分子是化合物IA，其具有以下化学结构:
[0012]
【权利要求】
1.一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法:
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式g(I)化合物是通过使式f (I)化合物与反应物y (I)反应以产生所述式g (I)化合物而制得:
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式f(I)化合物是通过使化合物e (I)转化为所述式f (I)化合物而制得:
4.根据权利要求1所述的方法，其中反应物z(1)是通过使反应物z (1a)与氯化剂反应以产生反应物z (1a)而制得:
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是化合物IA-1:
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述式f(1)化合物是化合物f (2):
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述反应采用非亲核性碱。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述非亲核性碱是碱金属醇盐；并且所述反应是在极性溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱金属醇盐是叔丁醇钠，并且所述极性溶剂是 DMA。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱金属醇盐是叔戊醇钠，并且所述极性溶剂是 DMA。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述式g(I)化合物是化合物g (3):
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述反应是在无机碱存在下进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述无机碱是K2CO3，并且此反应中所用的溶剂是THF与H2O的组合。
14.一种由化合物IA制备化合物IB的方法:
15.一种由化合物IA制备化合物IB的方法:
16.一种化合物IA或IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉-4-醇。
17.一种化合物IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉-4-醇。
18.一种呈N-1形式的化合物IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉_4_醇。
19.一种呈N-2形式的化合物IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉-4-醇。
20.一种呈N-1形式与N-2形式的混合物的化合物IB，其混有IOOppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉-4-醇。
21.一种药物组合物，其依据表I。表I
22.一种药物组合物，其依据表2。
23.一种药物组合物，其依据表2A。
24.一种药物组合物，其依据表3。
25.一种药物组合物，其依据表4。
26.—种药物组合物，其依据表5。表5
27.一种药物组合物，其依据表6。表6
28.根据权利要求20到27所述的药物组合物，其混有IOOppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
29.根据权利要求20到27所述的药物组合物，其混有50ppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
30.根据权利要求20到27所述的药物组合物，其混有25ppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
31.根据权利要求20到27所述的药物组合物，其混有15ppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
32.根据权利要求20到27所述的药物组合物，其混有IOppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
33.根据权利要求20到27所述的药物组合物，其混有5ppm或更少的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇。
34.根据权利要求20到27所述的药物组合物，其混有2.5ppm或更少的6，7- 二甲氧基-喹啉- 4-醇。
【文档编号】A61K31/47GK103459373SQ201280017723
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年2月10日 优先权日:2011年2月10日
【发明者】J.A.威尔逊 申请人:埃克塞里艾克西斯公司