新型多糖衍生物和剂型的制作方法
【专利摘要】多糖衍生物用于制备剂型，特别是用于制备压实的缓释剂型，该多糖衍生物具有小于140微米的中值等同投影圆直径(EQPC)，且其粒度和形状分布满足条件A或B或两者：A.非压实的多糖衍生物粒子通过垂直倒转的锥形体的流动性为至少45g/sec，所述锥形体的顶角为约40°和出口直径为约50mm，或B.i)不多于40体积%的所述多糖衍生物粒子是粒子长度LEFI小于40微米的细粒子，和ii)不多于40体积%的所述多糖衍生物粒子是纤维性粒子，所述细粒子和所述纤维性粒子的总和不超过50体积%。
【专利说明】新型多糖衍生物和剂型
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型多糖衍生物和由一种或多种多糖衍生物、一种或多种活性成分、和一种或多种任选的辅料制备的剂型。
【背景技术】
[0002]缓释剂型广泛用于多种【技术领域】，例如用于个人护理或农业应用，水处理，特别是用于制药应用。缓释剂型设计用来在延长的时间段将有限量的化合物释放进含水环境中。已知的缓释药物剂型包含药剂或维生素，其释放速率由聚合物基质控制。缓释药物剂型是期望的，因为它们提供在单次施药中输送持久剂量而不会过量给药的方法。美国专利4，734，285公开了，从固体片剂释放活性组分可以通过使用细粒子尺寸的羟丙基甲基纤维素醚组分作为固体片剂中的赋形剂而延长。羟丙基甲基纤维素醚的粒度较小，使得至少90重量％的纤维素醚粒子可通过100目网筛(149微米粒度)，优选地至少97重量％的纤维素醚粒子可通过140目网筛(105微米粒度)，从而实现长的释放模式。尽管这样的羟丙基甲基纤维素醚粒子可为片剂提供优越的释放模式，但是已知具有非常小尺寸的这些粒子具有差的流动性质。纤维素醚粒子的差流动性会在剂型例如片剂的制造中导致一些问题。问题可以包括片剂重量的增加的可变性或来自片剂之间的片剂抗碎强度以及引入到各剂型中活性成分的量的变化。差的粒子流动性质也可以导致加工设备例如储存箱和片剂压制进料料斗中粉末床固结。
[0003]国际专利申请公开W02008/127794解决美国专利4，734，285中公开的羟丙基甲基纤维素醚的差流动性问题。W02 008/127794公开了平均粒径为150至800微米和非拍实堆积密度为0.1至0.35g/cm3的粒状物质，粒状物质的主要组分是纤维素衍生物。粒状物质是缓释剂型的有用的赋形剂，特别是对于直接用于压制法的赋形剂，这事由于粒状物质的良好流动性质和良好的压塑性，得到坚固的硬片剂，该片剂具有小的片剂间物理性质的可变性，以及活性成分的缓释的可再现动力学。不幸地，已经发现，粒状物质的低密度可能在将粒状物质与活性成分共混时引起一些问题。由于粒状物质的低密度，通常必须降低在共混机中粒状物质和活性物质的共混物的重量以避免共混机的过量装载,这降低了共混机的生产量。同样，配方设计师可能需要预压制粒状物质和活性成分的共混物从而能够以目标片剂重量填充片剂模头。
[0004]因此，本发明的一个目的是找到下述多糖衍生物，该多糖衍生物可以用作剂型中的赋形剂，特别是用作缓释剂型中的赋形剂，并且与美国专利4，734，285中公开的纤维素醚相比，具有改善的流动性。本发明的另一个目的是找到下述多糖衍生物，该多糖衍生物可以用作剂型中的赋形剂，特别是用作缓释剂型中的赋形剂，并且与W02008/127794中公开的纤维素醚相比，具有改善的流动性和/或提高的堆积密度。
【发明内容】
[0005]本发明的一方面是多糖衍生物，其具有小于140微米的中值等同投影圆直径(median Equivalent Projected Circle Diameter, EQPC),且其粒度和形状分布满足条件A或B或两者:
[0006]A.非压实的多糖衍生物粒子通过垂直倒转的锥形体的流动性为至少45g/SeC，所述锥形体的顶角为约40°和出口直径为约50mm,或
[0007]B.1)不多于40体积％的所述多糖衍生物粒子是粒子长度LEFI小于40微米的细粒子，和ii)不多于40体积％的所述多糖衍生物粒子是纤维性粒子，和所述细粒子和所述纤维性粒子的总和不超过50体积％。
[0008]本发明的另一方面是可以由以下物质制备的剂型:a) —种或多种上述多糖衍生物，一种或多种活性成分，和一种或多种任选的辅料。
[0009]本发明的再另一方面是制备剂型的方法，包括以下步骤:1.)将一种或多种上述多糖衍生物、一种或多种活性成分、和一种或多种任选的辅料共混，和I1.)将该共混物压制成剂型。
[0010]本发明再另一方面是上述多糖衍生物用于制备剂型的用途。
【专利附图】
【附图说明】
[0011]图1是用于测试颗粒形式的多糖衍生物的流动性的设备的示意图。
[0012]图2说明第一药物从本发明的药物剂型和从美国专利4，734，285和W0/2008/127794获知的药物剂型的缓释。
[0013]图3说明第二药物从本发明的药物剂型和从美国专利4，734，285和W0/2008/127794获知的药物剂型的缓释。
【具体实施方式】
[0014]本发明的多糖衍生物的中值等同投影圆直径(EQPC)小于140微米。粒子的EQPC定义为具有与粒子的投影面积相同面积的圆的直径。粒子的EQPC可以使用高速图像分析方法确定，该方法合并了样品图像的粒度分析和形状分析。这种方法在以下进一步更详细地描述并且在以下进一步引用的现有技术中描述。高速图像分析系统作为动态图像分析(DIA)系统 QICPIC? 可商购自 Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany。针对本发明的目的，中值EQPC是颗粒状多糖衍生物的给定样品中所有粒子的体积分布平均值。中值EQPC表示，粒子分布的EQPC的50%小于以μ m计的给定值，另外50%大于以μπι计的给定值。用于本发明的多糖衍生物的中值EQPC小于140微米，优选为不大于130微米，更优选为不大于125微米，最优选为不大于120微米。用于本发明剂型的多糖衍生物的中值EQPC通常为至少30微米，优选为至少35微米，更优选为至少40微米，最优选为至少45微米。W02008/127794公开了平均粒径为至少150微米的粒状物质，使用RapidVue5X图像分析仪测得，该分析仪可商购自Beckman Coulter, Inc., California.USA ;这对应于至少141微米的中值EQPC，使用动态图像分析(DIA)系统QICPIC?测得。
[0015]已经出乎意料地发现，颗粒形式的多糖衍生物特别是纤维素衍生物的流动性不仅取决于中值EQPC而且取决于细粒子和纤维性粒子的百分比。颗粒形式的多糖衍生物、特别是纤维素衍生物，通常包含具有规则形状和不规则形状的粒子。已经出乎意料地发现，多糖衍生物的流动性可以通过将多糖衍生物的粒子分类成以下进一步描述的具有一定最大长度的细粒子、以下进一步描述的具有一定形状的纤维性粒子、和其它粒子，和通过控制、影响和/或改变细粒子、纤维性粒子和其它粒子的相对体积比例来控制、影响、和/或改变。针对本发明的目的，将“其它粒子”，即，不满足“细粒子”和“纤维性粒子”定义的粒子，称为“球形粒子”。已经发现，细粒子、纤维性粒子和其它粒子的相对体积比例不仅对多糖衍生物的流动性具有影响，而且通常对多糖衍生物的堆积密度具有影响。当多糖衍生物用于制备剂型如片剂时，甚至更出乎意料地发现，细粒子、纤维性粒子和其它粒子的相对体积比例对片剂重量和片剂硬度的片剂间可变性具有影响。片剂重量和片剂硬度的低片剂间可变性是高度期望的。
[0016]多糖衍生物的细粒子、纤维性粒子和其它粒子的相对体积比例可以使用高速图像分析方法确定，该方法合并了样品图像的粒度分析和形状分析。用于复杂粉末的图像分析方法描述于:W.Witt, U.Kolllcr? J.List, Current Limits of Particle Size and ShapeAnalysis with High Speed Image Analysis, PARTEC2007。高速图像分析系统作为动态图像分析(DIA)系统 QICPIC? 可商购自 Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld,Germany。高速图像分析系统用于测量粒子的以下空间参数:
[0017]LEF1:粒子长度LEFI定义为连接粒子轮廓内粒子两端的最长直接路径。〃直接〃表示没有环或支路。
[0018]DIF1:粒子的投影面积除以粒子分支的所有长度的总和。
[0019]伸长率:粒子伸长率是粒子的官径DIFI和长度LEFI之比，由公式DIFI/LEFI定义。
[0020]EQPC:粒子的EQPC定义为具有与粒子的投影面积相同面积的圆的直径。
[0021]Feret盲径=Feret直径也称为卡钳直径。粒子外形的相对面上的两个平行于某一固定方向的切线之间的距离是Feret直径。如果粒子具有不规则的形状，则其Feret直径比具有规则形状粒子的Feret直径变化大得多。
[0022]最小Feret肓径(Fmin):在某一固定方向上粒子投影的一对切线间的最小距离。最小Feret直径是在考虑了所有可能的方向(从0°至180° )之后的最小直径。对于不规则形状的粒子，Fmin可显著小于EQPC。
[0023]最大Feret肓径(Fmax):在某一固定方向上粒子投影的一对切线间的最大距离。最大Feret直径是在考虑了所有可能的方向(从0°至180° )之后的最大直径。Fmax可显著大于EQPC。
[0024]长径比:粉末中粒子的长径比是最小Feret直径与最大Feret直径之比Fmin/Fmax,并且是粒子形状的另一量度。对于任何粒子，Fmin/Fmax在O和I之间。
[0025]逑度:具有与粒子投影面积相同面积的圆的周长PEQPC与真实粒子周长之比。因为等同圆(equivalent circle)在给定投影面积给出最小可能的周长,因此对于任何粒子球度的值在O和I之间。该值越小，粒子的形状越不规则。
[0026]对于多种粉末使用得自Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany的装备有RODOS干燥粉末扩散器的动态图像分析DIA系统QICPIC?描述于:W.Yu,K.Muteki, L.Zhang, and G.Kim, Prediction of Bulk Powder Flow Performance UsingComprehensive Particle Size and Particle Shape Distributions, JOURNAL OFPHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL.100，N0.1，JANUARY2011。[0027]粉末样品中各粒子类型(细粒子、球形粒子和纤维性粒子)的体积由对于纤维性粒子的各LEFI和DIF1、以及对于细粒子和球形粒子的各EQPC的数目分布的中值计算。数目分布由样品内对于各种粒子的DIF1、EQPC和LEFI计算。
[0028]细粒子:
[0029]针对本发明的目的，细粒子的粒子长度LEFI小于40微米，通常粒子直径LEFI为至少10微米。使用M7光学系统对QICPIC?的探测范围是10微米。
[0030]多糖衍生物的样品中细粒子的体积可以根据方程I计算
【权利要求】
1.一种多糖衍生物，其具有小于140微米的中值等同投影圆直径(EQPC)，且其粒度和形状分布满足条件A或B或两者: A.非压实的多糖衍生物粒子通过垂直倒转的锥形体的流动性为至少45g/sec，所述锥形体的顶角为约40°和出口直径为约50mm,或 B.1)不多于40体积％的所述多糖衍生物粒子是粒子长度LEFI小于40微米的细粒子，和ii)不多于40体积％的所述多糖衍生物粒子是纤维性粒子，和所述细粒子和所述纤维性粒子的总和不超过50体积％。
2.权利要求1的多糖衍生物，其具有的粒度和形状分布使得非压实的多糖衍生物粒子的流动性为至少50g/sec。
3.权利要求1或2的多糖衍生物，其具有的粒度和形状分布使得i)不多于30体积％的所述粒子是粒子长度LEFI小于40微米的细粒子，和ii)不多于30体积％的所述粒子是纤维性粒子，和所述细粒子和所述纤维性粒子的总和不超过40体积％。
4.权利要求1至3任一项的多糖衍生物，其具有不大于130微米的中值等同投影圆直径(EQPC)。
5.权利要求1至4任一项的多糖衍生物,其非拍实堆积密度大于0.35kg/m3。
6.权利要求1至5任一项的多糖衍生物，其为纤维素醚或纤维素酯。
7.由以下物质制成的剂型 a)一种或多种多糖衍生物， b)一种或多种活性成 分，和 c)一种或多种任选的辅料， 其中所述一种或多种多糖衍生物的中值等同投影圆直径(EQPC)小于140微米，且其粒度和形状分布满足条件A或B或两者: A.非压实的多糖衍生物粒子通过垂直倒转的锥形体的流动性为至少45g/sec，所述锥形体的顶角为约40°和出口直径为约50mm,或 B.1)不多于40体积％的所述多糖衍生物粒子是粒子长度LEFI小于40微米的细粒子，和ii)不多于40体积％的所述多糖衍生物粒子是纤维性粒子，和所述细粒子和所述纤维性粒子的总和不超过50体积％。
8.权利要求7的剂型，其由一种或多种权利要求1至6任一项所述的多糖衍生物、一种或多种活性成分、和一种或多种任选的辅料制备。
9.权利要求7或8的剂型，其为压实的剂型，其中所述多糖衍生物形成所述剂型的基质的至少一部分。
10.权利要求7或8的剂型，其中所述多糖衍生物形成所述剂型包衣的至少一部分。
11.权利要求7至10任一项的剂型，其为缓释剂型。
12.制备剂型的方法，包括以下步骤 ，1.)将一种或多种多糖衍生物、一种或多种活性成分、和一种或多种任选的辅料共混，和 I1.)将所述共混物压制成剂型， 其中所述一种或多种多糖衍生物的中值等同投影圆直径(EQPC)小于140微米，且其粒度和形状分布满足条件A或B或两者:A.非压实的多糖衍生物粒子通过垂直倒转的锥形体的流动性为至少45g/sec，所述锥形体的顶角为约40°和出口直径为约50mm,或 B.1)不多于40体积％的所述多糖衍生物粒子是粒子长度LEFI小于40微米的细粒子，和ii)不多于40体积％的所述多糖衍生物粒子是纤维性粒子，和所述细粒子和所述纤维性粒子的总和不超过50体积％。
13.权利要求12的方法，其中在步骤1.)中，将一种或多种多糖衍生物、一种或多种活性成分、和一种或多种任选的辅料在不存在显著量添加的溶剂或热量的情况下共混。
14.权利要求12或13的方法，其中将一种或多种权利要求2至6任一项所述的多糖衍生物、一种或多种活性成分、和一种或多种任选的辅料共混。
15.权利要求1至6 任一项的多糖衍生物在制备剂型中的用途。
【文档编号】A61K47/38GK103501817SQ201280022115
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年3月29日 优先权日:2011年4月6日
【发明者】J.洛特-加斯顿, N.S.格拉斯曼, J.托伊尔考夫, S.A.德福雷斯 申请人:陶氏环球技术有限责任公司