苯并氮杂环庚烯衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途
【专利摘要】本发明涉及式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物或其生理学上可耐受的盐。本发明也涉及包含这类苯并氮杂环庚烯衍生物的药物组合物以及这类苯并氮杂环庚烯衍生物用于治疗目的的用途。
【专利说明】苯并氮杂环庚烯衍生物、含有它们的药物组合物及其在治
疗中的用途
[0001]发明背景
[0002]本发明涉及苯并氮杂环庚烯衍生物、包含这类苯并氮杂环庚烯衍生物的药物组合物、以及这类苯并氮杂环庚烯衍生物用于治疗目的的用途。所述苯并氮杂环庚烯衍生物为GlyTl抑制剂。[0003]谷氨酸能途径的功能障碍一直牵涉人中枢神经系统(CNS)的多种疾病，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究支持精神分裂症的NMDA机能减退假设。
[0004]通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的可用性,可调节NMDA受体功能。此方法具有保持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为甘氨酸突触浓度增加在谷氨酸盐不存在下不导致NMDA受体活化。由于突触谷氨酸盐水平由高亲和力转运机制紧密保持，甘氨酸部位增大的活化只会增加活化突触的NMDA组分。
[0005]已确定和显示两种特异性甘氨酸转运蛋白GlyTl和GlyT2属于神经递质转运蛋白的Na / Cl-依赖性家族，其包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤转运蛋白(orphan transporter)。GlyTl和GlyT2已从不同物种分离出，并显示在氨基酸水平上只有50%同一性。它们也在哺乳动物中枢神经系统中具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyTl存在于这些区域以及前脑区域，例如皮层、海马、隔膜和丘脑。在细胞水平上，已报道GlyT2在大鼠脊髓中由甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致以下提议:GlyT2主要负责在甘氨酸能突触的甘氨酸摄取，而GlyTl涉及监测表达NMDA受体的突触附近的甘氨酸浓度。最近对大鼠的功能研究已显示，用强效抑制剂(N-[3-(4,-氟代苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])_肌氨酸(NFPS)阻断GlyTl，加强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强。
[0006]分子克隆还揭示存在三种GlyTl变体，称为GlyT-la、GlyT_lb和GlyT-lc，它们各自显示在脑和外周组织中的独特分布。这些变体通过差异剪接和外显子使用而出现，并且在它们的N-末端区域不同。
[0007]GlyTl在前脑区的生理作用连同显示GlyTl抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者症状中的有益作用的临床报道表明，选择性GlyTl抑制剂代表一类新的抗精神病药物。
[0008]甘氨酸转运蛋白抑制剂是本领域已知的，例如:
[0009]
【权利要求】
1.下式(I)的苯并氮杂环庚烯衍生物或其生理学上可耐受的盐，
2.权利要求1的化合物，其中R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-O
3.权利要求1或2的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烧基、C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中A1为键。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中W为键，Y为键。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中W为键，Y为-NR9-。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X1为-O-并且A2为C1-C4-亚烷基，或X1为C1-C4-亚烷基并且A2为键。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)^NR9-A2-X1-或R1-S (O)2-X1'
10.权利要求1-9中任一项的化合物，所述化合物具有下式:
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2为氢或卤素。
12.权利要求10或11的化合物，所述化合物具有下式之一:
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中A3为-CH2-、-O-或-S-。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R3为氢。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R4为氢、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中X2为CR12aR1'
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中X3为键。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R12a为氢或C1-C6-烷基并且R12b为氢或C1-C6-烷基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R12a、R12b—起为任选取代的C1-C4-亚烷基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R5为任选取代的芳基。
21.权利要求20的化合物，所述化合物具有下式:
22.权利要求20的化合物，所述化合物具有下式:
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R9为氢或烷基；或R9为C1-C4-亚烷基，其结合到A1中的碳原子并且X1为C1-C4-亚烷基。
24.权利要求1的化合物，其中 R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基; W为键； A1为键；
Q 为 _S (O) 2-； Y为-NR9-或键； A2为C1-C4-亚烷基； X1为_0_或C1-C4-亚烷基； R2为氢或卤素；A3 为-CH2-、-O-、-NR16 或-S-； R3为氢； R4为氢*、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基或C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基；
X2 为 CR12aR12b ； X3为键； R5为任选取代的苯基或吡啶基； R9为氢或烷基；或 R9为C1-C4-亚烷基，其结合到A1中的碳原子并且X1为C1-C4-亚烷基； R12a为氢；和 R12b为氢；或 R12a、R12b 一起为C1-C4-亚烷基；和 R16为氢或C1-C6-烷基。
25.权利要求1的化合物，所述化合物是: N-(2-(1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基氧基)乙基)_1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； N-(2-(1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基氧基)乙基)_1_甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺 N-(2-(1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(1-苄基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸[2-(1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 乙烧横酸[2_(1_苄基-2，3, 4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基)-乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-苄基_2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]-氮杂环庚烯_8_基甲基)-酰胺； 乙烷磺酸(1-苄基_2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]-氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺；N-(l-苄基-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基)-C-环丙基-甲烧-磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基)_酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-苄基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-甲腈； ^[2-(1-苄基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1!1-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基氧基)-乙基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 丙烷-1-磺酸[2-(1-苄基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 乙烷磺酸[2-(1-苄基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并_[c]氮杂环庚烯_8_基氧基)-乙基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-苄基-7-氟_2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基)-酰胺； 乙烷磺酸(1-苄基-7-氟_2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基)-酰胺； N-(1-苄基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-苄基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(1-苄基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基)-酰胺； 丙烷-1-磺酸{2-[1-(4-氟-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基氧基]-乙基}-酰胺； 乙烷磺酸{2-[1-(4_氟-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氟-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基]-酰胺； 乙烷磺酸[1- (4-氯-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基]-酰胺； N-[1- (4-氯-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-C-环丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并_[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(4-氯-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并_[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺； 丙烷-1-磺酸(1-吡啶-2-基-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基)_酰胺； 乙烷磺酸(1-吡啶-2-基-甲基-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基)-酰胺； C-环丙基-N- (1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基)-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(4-氯-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氯-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[1-(3-氟-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基氧基]-乙基}-酰胺； 丙烷-1-磺酸[1-(4-氟-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基]-酰胺； 乙烷磺酸[1- (4-氟 -苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基]-酰胺； C-环丙基-N-[1- (4-氟-苄基)_2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯_8_基甲基]-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[1-(4-氟-苄基)-2，3,4, 5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚烯-8-基甲基]-酰胺； 或其生理学上可耐受的盐。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
27.药物组合物，所述药物组合物包含载体和权利要求1-25中任一项的化合物。
28.一种在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyTl的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-25中任一项的化合物。
29.权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyTl的药物中的用途。
30.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗神经或精神障碍或疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-25中任一项的化合物。
31.权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于治疗神经或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
32.权利要求1-25中任一项的化合物，其用于治疗神经或精神障碍或疼痛的方法中。
33.权利要求35-39中任一项的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能异常相关。
34.权利要求30-33中任一项的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍是认知障碍，例如痴呆、认知减退、注意力缺陷障碍。
35.权利要求34的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍是伴有多动的注意力缺陷障碍。
36.权利要求30-33中任一项的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍是焦虑障碍、心境障碍例如抑郁、双相性精神障碍、精神分裂症或精神障碍。
37.下式(II)的苯并氮杂环庚烯衍生物:
【文档编号】A61K31/55GK103702983SQ201280023049
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月12日
【发明者】W.阿姆贝格, U.朗格, M.奥赫泽, F.波尔基, B.贝尔, M.梅茨勒, W.霍恩贝格尔, C.W.赫钦斯 申请人:艾伯维德国有限责任两合公司, 艾伯维公司