免疫缀合物、含有免疫缀合物的组合物及制备方法和用途
【专利摘要】免疫缀合物，其中式(I)的磷酸酯前药化的DNA小沟结合剂(其中X为可经亲核性取代的离去基团)缀合至抗体或抗体的抗原结合片段；和可用于制备这类免疫缀合物的化合物；以及这类免疫缀合物的用途。
【专利说明】免疫缀合物、含有免疫缀合物的组合物及制备方法和用途[0001]发明的【技术领域】本发明涉及治疗性免疫缀合物、可用于制备所述免疫缀合物的组合物及制备和使用这类组合物和免疫缀合物的方法。【背景技术】[0002]天然产物CC-1065及多卡米星(duocarmycin)为结合至DNA的小沟的有效细胞毒性剂。其特征在于稠合环丙基环(以下结构中的虚线框)，所述稠合环丙基环通过小沟内结合时诱导的构象变化而去稳定且在开环烷基化反应中与DNA腺嘌呤碱基反应。对DNA的损害可能无法修复，从而导致细胞死亡。
【权利要求】
1.一种免疫缀合物，其中式(I)化合物在其-NH2基团处经由肽基接头缀合至抗体或所述抗体的抗原结合片段，
2.权利要求1的免疫缀合物，其具有式(IIIa)的结构或其药学上可接受的盐，
3.权利要求1的免疫缀合物，其具有式(Ilia’)的结构或其药学上可接受的盐，
4.权利要求3的免疫缀合物，其中所述抗体为识别选自以下的人类抗原的人类单克隆抗体:CD70、间皮素、PSMA, CD19、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、B7H4、RG_1、CD22及PTK7。
5.一种化合物，其具有式(II)的结构或其药学上可接受的盐，
6.权利要求5的化合物，其中AAa选自以下:瓜氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、亮氨酸及苏氨酸，且m为O、I或2。
7.权利要求5的化合物，其中-AAa-[AAbJm-为选自以下的二肽=Val-Cit,Phe-Cit, Phe-Lys> Val-Lys、Val-Glu、
8.权利要求5的化合物，其中-Z为-ONH2'-SH、-N3或。
9.权利要求5的化合物，其中Y选自以下:
10.权利要求5的化合物，其具有式(IIa)的结构
11.根据权利要求5的化合物，其具有选自式(IIb)至(IIg)的结构
12.—种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
13.一种用于治疗罹患癌症的受试者的所述癌症的方法，包含给予受试者治疗有效量的具有权利要求3的结构的免疫缀合物。
14.权利要求13的方法，其中所述癌症为肾癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、结肠癌、间皮瘤、胃癌、肺癌、前列腺癌、腺癌、肝癌或乳腺癌。
15.权利要求13的方法，其中所述癌症的特征在于表达人类⑶70、间皮素、PSMA、⑶19、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、B7H4、RG-1、CD22或PTK7的癌细胞。
【文档编号】A61P35/00GK103561772SQ201280025332
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年5月24日 优先权日:2011年5月26日
【发明者】张谦, S.冈瓦, 潘勤, D.W.德温 申请人:百时美施贵宝公司