大麻素受体结合剂、组合物以及方法

大麻素受体结合剂、组合物以及方法
【专利摘要】用于治疗皮肤病状的包含附着于粒子的大麻素受体结合剂的组合物。所述粒子可以是纳米粒子，如纳米微晶纤维素。所述粒子可以进一步用官能性部分改性。可以通过涂布所述粒子或使用囊泡传递大麻素受体结合剂和粒子来改变药物传递特性。可以使用基材来将所述组合物传递到皮肤。
【专利说明】大麻素受体结合剂、组合物以及方法
【技术领域】
[0001]本发明大体上涉及用于投予大麻素受体结合剂的组合物和方法。在特定方面中，本发明涉及用于表面传递大麻素受体结合剂的组合物和方法，以及相关治疗性用途、制造方法，试剂盒、诊断学以及其它产品和方法。
【背景技术】
[0002]大麻素系统已是许多进行中的研究的主题。虽然未完全表征，但哺乳动物系统涉及至少两种大麻素受体，大麻素受体I和2( “CB1”和“CB2”)。参见，综述奥伊茨
S.(Oesch, S.)和J.格特茨(J.Gertsch)，“大麻素受体配体作为潜在抗癌剂-寄予厚望的新疗法？ (Cannabinoid receptor ligands as potential anticancer agents-highhopes for new therapies ?) ” 药学和药理学杂志(Journal of Pharmacy andPharmacology) 61:839-853 (2009)。已发现大麻素受体遍及真皮和器官表面细胞，参见，综述库布兹克P.(Kupczyk, P.)等人，“皮肤中的大麻素系统-将来皮肤病学疗法的一种可能目标(Cannabinoid system in the skin-a possible target for future therapies indermatology)，，，实验皮肤病学(Experimental Dermatology) 18:669-679 (2009)。

【发明内容】

[0003]揭示用于投予并且在特定方面中用于局部投予大麻素受体结合剂的组合物和方法。这种投予可以包括用于表面 投予(包括经皮和粘膜传递大麻素受体结合剂)的组合物和方法。特定方面包括局部投予大麻素受体结合剂与粒子，并且在特定实施例中，大麻素受体结合剂附着于纳米粒子。本文进一步描述组合物、方法以及相关方面。
【专利附图】

【附图说明】
[0004]图1 是改编白国家癌症研究所(National Cancer Institute) http: //training,seer, cancer, gov/me I anoma/anatomy/的哺乳动物并且尤其人类皮肤结构的图形描绘。
[0005]图2是从以下鉴别的主要内源性大麻素的图形描绘:可获得于2009年10月I日PMC的以最终编辑形式:心血管药理学杂志(Journal of CardiovascularPharmacology) 53:267-275 (2009)出版的希利 R.C.(Hiley，R.C.)，“ 内源性大麻素和心脏(Endocannabinoids and the Heart)，，心血管药理学杂志(Journal of CardiovascularPharmacology),作者手稿。
[0006]图3是含有主要类别的天然大麻素的图形描绘的表格。
[0007]图4呈现特定大麻相关组成的化学结构的图形说明。
[0008]图5A-H含有显示特定大麻素受体结合剂的图形说明的表格。
[0009]图6A-C是牛皮癣患者的照片。
[0010]图7A和7B是在用对照贴片处理之前和之后患者皮肤受影响区域的分光光度法数据图。[0011]图8A和SB是在处理其它受影响区域之前和之后患者皮肤受影响区域的分光光度法数据图。
[0012]图9A和9B是在用标准贴片处理之前和之后患者皮肤受影响区域的分光光度法数据图。
[0013]图1OA和IOB是在用纳米增强贴片处理之前和之后患者皮肤受影响区域的分光光度法数据图。
[0014]图1lA和IlB是在处理受影响区域之前和之后患者皮肤未受影响区域的分光光度法数据图。
[0015]图12A和12B是在处理之前和之后遭受二度烧伤的患者的照片。
[0016]图13A和13B是在用标准贴片处理之前和之后未烧伤区域的分光光度法数据图。
[0017]图14A和14B是在用标准贴片处理之前和之后烧伤区域的分光光度法数据图。
[0018]图15A和15B是在用纳米增强贴片处理之前和之后烧伤区域的分光光度法数据图。
【具体实施方式】
[0019]定义和相关事项
[0020]以下说明书阐述的【具体实施方式】意指对本发明的目前优选实施例的描述，并且并不意指代表可以用于构建或使用本发明的唯一形式。本说明书阐述用于构建和操作跟所示实施例相关的发明的功能和步骤次序。然而，应了解，通过意指涵盖在本发明的精神和范围内的不同实施例可以实现相同或等效的功能和次序。
[0021]如所描述的本发明组合物和方法不限于所描述的特定实施例，并且因此当然可以变化。还应了解，本文中所用的术语是仅出于描述特定实施例的目的，并且并不意指具限制性，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书限制。
[0022]除非上下文另外明确规定，否则如本文所用并且在所附权利要求书中，单数形式“一种(一个)(a/an)”和“所述(the) ”包括复数指示物。因此，举例来说，提及“一种聚合物”包括复数种此类聚合物，并且提及“所述粘着剂”包括提及一种或一种以上黏着剂和其所属领域的技术人员已知的等效物等。
[0023]除非另外指明并且不时明确陈述，否则本说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、特性(如分子量)、反应条件等的所有数字均应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。
[0024]除非另外指明或以其它方式上下文明显矛盾，否则本文所描述的所有方法均可以任何适合顺序进行。任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用打算仅更好地阐明本发明，而不对以其它方式所主张的本发明的范围形成限制。
[0025]所揭示的本发明的替代性元素或实施例的分组不应理解为限制。每一群组成员可以单独地或以与所述群组的其它成员或所发现的其它元素的任何组合的形式被提及和主张。预期群组的一个或一个以上成员可以包括在群组中或从群组中删除。当发生任何这种包括或删除时，除非特别指出，否则认为本说明书在此含有如所修改的群组。
[0026]除非另外规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所了解相同的含义。[0027]一般来说的材料和方法
[0028]大麻素受体结合剂
[0029]“大麻素受体结合剂”是指如下文进一步所描述完全或部分结合于人类或非人类大麻素受体的部分。简单来说，人类内源性大麻素受体包括大麻素受体I和2，以及假定的大麻素受体GPR55和GPRl 19。大麻素受体结合剂可以以所选亲和力和解离动力学结合于特定区域，并且具有如下文进一步所定义的许多特征。本文涵盖使用各种大麻素受体结合剂，包括但不限于图2、3、4以及5A-D中的任一者中所阐述的那些大麻素受体结合剂。可以将大麻素受体结合剂组合于单一大麻素受体结合剂传递媒剂中(如本文所描述)，并且另外，配制得到所要特征，如制造实用性、所要生理或治疗特征或释放曲线。
[0030]可以使用例如来自大麻(Cannabis sativa)的天然提取物，其含有就是由植物以其天然状态产生的植物源性大麻素受体结合剂。虽然所述组成可能相对不确定，但此类提取物通常含有结合到CB1、CB2的部分以及其它部分的混合物。历史上已使用此类提取物，并且取得了不同程度的成功。参见，同时在大麻疗法杂志(Journal of CannabisTherapeutics)(霍沃思综合治愈出版社(The Haworth Integrative Healing Press),霍沃思出版公司(The Haworth Press, Inc.)的出版线)第I卷,第3/4期,2001,第103-132页JPHIV/AIDS的大麻疗法(编者:伊桑鲁索(Ethan Russo))霍沃思综合治愈出版社(TheHaworth In tegrative Healing Press)(霍沃思出版公司(The Haworth Press, Inc.)的出版线)，2001，第103-132页中共同出版的综述“大麻和大麻提取物:大于其部分的总和？(Cannabis and Cannabis Extracts:Greater Than the Sum of Their Parts ?)，，麦克帕特兰(McPartland)，约翰M.(John Μ.)以及伊桑B.鲁索(Ethan B.Russo)。尽管一些提取物的性质相对不确定，但这种形式在投药简易性和实用性方面可能对制造商与用户尤其有利。
[0031]更一般来说，大麻素可以选自内源性大麻素、植物源性大麻素以及合成大麻素。内源性大麻素化合物是指结构上类似于在动物中内源性制备的内源性大麻素的化合物，与合成方法无关，包括图2中的那些内源性大麻素化合物。植物源性大麻素包括Λ9-四氢大麻酚(“A9-THC” 一大麻的主要神经活性化合物)、Δδ-THC以及结构上类似于已从大麻(或其它物种)中分离的大麻素的许多其它大麻素，包括大麻萜酚(cannbigerol)、大麻色烯(channabichromene)、大麻环酌.(cannabicyclol)、次大麻酌.(cannabivarin)、四氢次大麻酹、次大麻二酹(cannabidivarin)、次大麻色烯(cannabichromevarin)、次大麻職酹(cannabigerovarin)、大麻職酹单乙醚。可获得合成大麻素受体结合剂。这些合成大麻素受体结合剂可以是例如天然大麻酹的特定异构体。大麻隆(Nabilone)和屈大麻酹(dronabinol)是被相关政府当局许可用于治疗用途的合成形式。HU_210( “希伯来大学(Hebrew University) ”的“HU”)据报导效能是THC的100倍。参见，理解‘香料’现象(Understanding the ' Spice ' phenomenon),欧洲药物和药物成瘾监测中心出版物(European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction publication),里斯本(Lisbon)，2009年11月。示例性大麻素受体结合剂阐述于图2、3、4以及5A-D中。
[0032]可以通过针对所要受体凭经验进行测试来制备具有所要特征的大麻素受体结合剂，并且预期大麻素受体生物学和化学将允许研发新颖大麻素受体结合剂。举例来说，可以选择选择性结合CB1、CB2或其它受体的一个或一个以上跨膜区的大麻素受体结合剂。参见，西姆J-Y.(Shim, J-y.)，“理解用于药物发现的大麻素CBl受体的官能性残基(Understanding Functional Residues of the Cannabinoid CBl Receptor forDrug Discovery) ”，医药化学当前论题(Current Topics in Medicinal Chemistry) 10:779-798(2010) (CBl)。CBl和CB2的跨膜域在一定程度上是同源的，并且一些大麻素结合CBl与CB2两者。这种结合可以具有相同亲和力或不同亲和力，并且可以具有相同或不同的解离常数，并且在如此结合的受体上可以类似地或区别地充当激动剂、拮抗剂、逆拮抗剂等。可以制备使组合物接触大麻素受体并且选择以预定选择性或亲和力结合于受体的组合物的方法的产物。可以对合成大麻素受体(或其区域)进行以下测试，针对如共有受体序列，其具有在CBl和CB2跨膜区中一致的那些氨基酸和针对在所述两者之间不一致的那些氨基酸选择的非带电(或中性)氨基酸。类似地，可以选择对具有类似但不一致跨膜区的各种物种中的共有序列具选择性的受体结合剂。
[0033]大麻素受体结合剂可以对如CBl与CB2两者的跨膜螺旋7的最后11个氨基酸中所存在的胆固醇相互作用识别保守序列CRAC[L/V-X-Y-X-R/K]具选择性。高度保守的CRAC区(82%氨基酸一致性)展示CBl与CB2的差异为仅一个残基:CB1的赖氨酸402对应于CB2中的甘氨酸304。参见马卡罗内M.(Maccarrone, M.)，“膜环境和内源性大麻素信号传导(Membrane environment and endocannabinoids signaling)，，生理学前沿(Frontiersin Physiology) do1:10.3389/fphys.2010.00140 (2010)。可以选择对跨膜螺旋 7 域的 K402区(CBl)或G304(CB2)具选择性的大麻素受体结合剂。
[0034]特定大麻素受体多态性可能受到特别关注。举例来说，大麻素受体基因多态性(如CBl/聚AAT多态性)可以在特定病状中起作用，并且对这种特定受体形式进行拮抗可以治疗、改善或缓解此类病状。参见，D.肯德而(D.Kendall)和S.亚历山大(S.Alexander)(编)，内源性大麻素系统的行为神经生物学(Behavioral Neurobiology ofthe Endocannabinoid System),行为神经科学当前论题 I (Current Topics in BehavioralNeurosciencesl)，DO1:10.1007/978-3-540-88955_7_2，柏林海德堡斯普林格出版社(Springer-Verlag Berlin Heidelberg) 2009 中的综述姚 B.(Yao, B.)和美奇 K.(Makie,K.)，“内源性大麻素受体药理学(Endocannabinoid Receptor Pharmacology)”。可以使用此类受体或其部分作为目标，针对其筛选适合的大麻素受体结合剂。
[0035]大麻素受体结合剂的选择可以考虑受体目标(例如CB1、CB2等)和是否还希望大麻素受体结合剂结合于其它目标(如香草素受体(例如TRPVl))或表皮生长因子受体来确定。
[0036]大麻素受体结合剂可以是激动剂或拮抗剂或某组合(例如部分激动剂、逆激动剂)，并且可以具完全或部分活性。将确定是否希望活化目标受体，阻断目标受体(即，使目标受体失活)，切断对目标受体的组成性信号传导或其它生理反应。因此，可以按需要从充当激动剂、拮抗剂以及各种其它形式(例如逆激动剂)的大麻素受体结合剂中选择。这可以例如通过确定受体结合关于下游信号转导的生理作用而凭经验确定。参见，D.肯德而(D.Kendall)和S.亚历山大(S.Alexander)(编)，内源性大麻素系统的行为神经生物学(Behavioral Neurobiology ofthe Endocannabinoid System),行为神经科学当前论题 I (Current Topics in Behavioral Neurosciencesl), DOI:
10.1007/978-3-540-88955-7_2，柏林海德堡斯普林格出版社(Springer-Verlag BerlinHeidelberg) 2009中的综述姚B.(Yao，B.)和美奇K.(Makie, K.)，“内源性大麻素受体药理学(Endocannabinoid Receptor Pharmacology) ”。由姚(Yao)和美奇(Makie)在第 10 部分(10.1,非选择性 CB1/Cb2 受体激动剂(Non-Selective CBl/Cb2Receptor agonists)；10.2, CBl 受体拮抗剂(CBlReceptor antagonists) ； 10.3, CB2 受体激动剂(CB2ReceptorAgonists) ;10.4CB2受体拮抗剂(CB2Receptor Antagonists)；)列举的大麻素受体配体以引用的方式并入本文中。 [0037]可以选择大麻素受体结合剂对目标受体的结合亲和力以及解离速率或其它配体特征。大麻素受体结合剂可以对目标大麻素受体具有预定亲和力，并且可以结合所有或部分受体部分。举例来说，大麻素亚型可以选择性地对一种类型的大麻素受体具有比另一种类型高的结合亲和力。据报导大麻酚对CB2的结合亲和力是对CBl的10倍，例如蒙罗S.(Munro S.)等人，“大麻素的外周受体的分子表征(Molecular characterizationof a peripheral receptor for cannabinoids)，，，自然(Nature) 365:61-65 (1993),而A9-THC(大麻的一种活性组分)已显示充当CBl的激动剂，但充当CB2的弱拮抗剂，巴耶威齐M.(Bayewitch M.)等人，“(2) _D9_四氢大麻酚拮抗外周大麻素受体介导的腺苷酸环化酶的抑制((2) -D9-Tetrahydrocannabinol antagonizes the peripheral cannabinoidreceptor mediated inhibition of adenylyl cyclase)，，，生物化学杂志(Journal ofBiological Chemistry) 271:9902-9905 (1996)。大麻素受体结合剂可以结合部分或所有目标大麻素受体。就给药来说，对于引起生理反应的相同受体活化来说，高亲和力大麻素受体结合剂可以与较低亲和力大麻素受体结合剂相比相对低的浓度使用。可以制备对特定受体或其部分具选择性的此类大麻素受体结合剂的混合物。此外，因为一些大麻素还结合于其它受体，所以可以选择结合一种或一种以上非大麻素受体的大麻素受体结合剂。这些非大麻素受体包括香草素受体(包括辣椒碱受体)和表皮生长因子受体。
[0038]如此处不时使用的“选择性大麻素受体结合剂”中的术语“选择性”表示相对于其它部分优先结合目标大麻素受体。当包括特异性时，未必是对仅单一目标的完全结合特异性，并且尤其在一些亲脂性大麻素受体结合剂的情况下，结合可以是非特异性的，不过对特定大麻素受体具选择性。因此，如上文所论述，可以具有强结合于例如CBl而弱结合于CB2并且甚至更弱地结合于不同的G蛋白偶联受体的大麻素受体结合剂。
[0039]化学改性的大麻素受体结合剂
[0040]可以出于各种原因将结合剂进一步化学改性，如为获得制造简易性、存放稳定性、与基材的相容性，或为具有所要释放或药物动力学概况。改性可以包括添加一个或一个以上亲水性或疏水性聚合物分子、脂肪酸分子或多糖分子。化学改性剂的实例包括聚乙二醇、烷基聚乙二醇、D1-聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、吡喃共聚物、乙酸/酰化、丙酸、棕榈酸、硬脂酸、葡聚糖、卵磷脂、羧甲基纤维素、普鲁兰(pullulan)或琼脂糖。
[0041]可以例如通过如以化学方法连接水溶性部分来设法改变大麻素受体结合剂的疏水性。术语“水溶性”表示所述部分在一定程度上可溶于水性环境，但不需要是完全可溶性。水溶性聚合物的实例包括(聚)乙二醇，如具有所要长度、分支链或未分支链的(聚)乙二醇。可以例如连接相对水溶性聚合物(如聚乙二醇部分)到大麻素受体结合剂上。连接可以是直接连接(如以化学键形式)或可以通过连接基团部分连接。
[0042]对于特定配制品来说，可以如此改性这种化学改性的大麻素受体结合剂。一些大麻素化合物尤其具亲脂性。可以连接水溶性聚合物(如聚乙二醇)以改变分子的疏水/亲水特征，同时不改变选择性。另外，可使用化学部分空间上阻碍结合于大麻素受体，以使得结合以较长传递特征维持。
[0043]化学改性形式；前药
[0044]其它类型的化学改性包括包含前药的化学改性。可以使用具有当分离时允许大麻素受体结合剂变得具活性的部分的前药形式。(在此情形中的术语“活性”表示大麻素受体结合，无论受体是否因此活化用于例如信号转导)。
[0045]可以设法改性大麻素受体结合剂在例如血流中的药物动力学概况或持续时间，并且制备前药形式。可以制备例如在酯部分断裂时能够释放大麻素受体结合剂的酯化大麻素受体结合剂。许多部分可以用于这种前药形成。
[0046]连接基团部分可以允许大麻素受体结合部分在规定条件下(如在第二部分(如酶)存在下)释放。可以例如制备包含化学改性的大麻素受体结合剂的粘膜传递的聚合膜，其中化学改性的大麻素受体结合剂包含通过键联部分键联于聚合物的大麻素受体结合剂，其中键联部分能够如通过口腔水解酶水解。
[0047]化学改性的可检测标记物
[0048]大麻素受体结合剂还可以通过用可检测标记物(如显影组合物，如量子点)标记大麻素受体结合剂、粒子、任何化学部分或其它部分来化学改性。可以使用例如基于荧光、化学发光、磷光或其它光的可检测标记物或比色标记物。可以测定体内大麻素受体结合的存在或量、大麻素受体结合配 体所传递或结合的位置或程度以及其它参数。可以例如将用于神经显影的试剂连接到大麻素受体结合剂上，并且通过鼻子经粘膜(经鼻粘膜)投予这种试剂，以便传递到脑，并且因此检测脑中的大麻素受体结合。可获得各种可检测标记物，包括放射性标签和可以进一步用其它部分检测的其它标签，如使用具有被标记的抗体部分的肽的情况。
[0049]囊泡
[0050]磷脂或非离子表面活性剂可以帮助运送药物到皮肤中并且穿过皮肤。脂质体、醇质体、非离子体(niosome)、传递体以及其它囊泡可以增强或控制药物运送穿过皮肤。囊泡可以具有作为通过皮肤吸收进入全身性循环的限速屏障的药物动力学功能。囊泡可以充当穿透增强剂。此外，将活性成分连同其它部分一起封闭于囊泡中可以用以辅助药物的物理化学特性，例如增强溶解或三维构象方面。
[0051]囊泡可以具有各种表面特征。可以制备多层脂质体囊泡，以使得每一层具有不同特性。可以制备囊泡用于声学药物传递，如传递声音从而通过声学破坏打开囊泡，并且传递内容物。此外，可以将囊泡化学改性，如添加用于靶向传递(或以其它方式)到囊泡表面的部分，如抗体(或相关部分，如抗体片段或肽体)。可以使用单一囊泡中的特征的各种组合，并且进一步可以使用单一大麻素受体结合剂传递媒剂中的各种囊泡。可以添加其它部分(如如上文所指示的聚合物)以改变囊泡的内部或外部表面特征。此外，可以按需要连接可检测标记(如上文所描述的放射标记、荧光、发光、磷光等)用于检测例如作为大麻素受体结合剂的存在或量的代表的囊泡的存在或量。
[0052]囊泡的使用在其应用于不适合用于经皮传递的亲脂性大麻素受体分子制剂时可以是尤其有利的。可以配制囊泡内的此类亲脂性大麻素受体组合物。这种囊泡可以安置在固体基材上或内部，或混合于活性聚合组合物中用于原位固化。
[0053]纳米粒子和微米粒子
[0054]本发明的一些实施例涉及纳米粒子或微米粒子的组合物或用途。
[0055]如此处所用，前缀“纳米”表示大小范围在纳米(“nm”)尺度内。此类纳米粒子经皮传递媒剂的大小包括约I到约lOOnm、约100到约200nm、约200到约400nm、约400到约600nm、约600到约800nm以及约800到约1000nm内的大小，并且微米粒子在约1000到约2000nm(l-2微米(“ μ m”)尺度)内。(虽然术语“纳米粒子”因此类纳米粒子对于药物传递来说广泛适用而用于这一部分中，但如所属领域的技术人员将了解类似考虑可以适用于微米大小的粒子)。某些大小的粒子可以尤其有利于由表面涂覆用于经皮传递。某些粒径可以在涂覆于皮肤表面时有助于进入下部真皮层。应了解，相对于较大粒子，较小粒子提供增加的表面积，以使得每体积粒子可以涂覆较高浓度的大麻素受体结合剂。可以通过例如高压处理来制备直径约60nm到约IOOnm的纳米粒子。
[0056]纳米粒子可以是金属、脂质、聚合物或其它材料或材料的组合。粒子可以是带电的(+或-)或中性的，并且在确定所要电荷的性质或程度时可以考虑其它配制品组合物。如果量将以产生有害效应，那么生物相容性材料可以优选用于传递到活受试者中。材料可以是持久性的，或可以是可生物降解的，或一些组合。
[0057]纳米粒子可以被官能化以使得另一部分可以与其连接。举例来说，无机纳米粒子可以被表面官能化以使得另一部分可以化学方式与纳米粒子连接。表面官能化可以涉及使用包含锚定基团、间隔基和/或官能团的部分。锚定基团是附着于纳米粒子表面的部分。锚定基团可以是三烷 氧基硅烷、膦酸酯、磺酸酯或其它双齿配体。间隔基可以是具有任何所要长度、电荷或其它特征的将锚定基团连接到官能团上的聚合物或任何部分。附着于纳米粒子表面的官能团取决于进一步处理。可以使用例如针对交联被官能化的部分。可以将大麻素受体结合剂官能化以结合于部分用于表面官能化纳米粒子。
[0058]或者或此外，可以涂布纳米粒子以使得部分可以结合于涂层。举例来说，可以用白蛋白、有机硅或其它可以嵌入或以化学方式连接大麻素受体结合剂的试剂涂布纳米粒子。可以同时如此连接其它部分，以使得纳米(或微米)粒子作为活性成分以及其它部分的载体。可以将纳米(或微米)粒子封装于囊泡内。可以在如此封装运载大麻素受体结合剂的纳米(或微米)粒子的囊泡内添加其它部分(如穿透增强剂)。举例来说，可以连接肽部分以帮助靶向细胞。可以使用肽(如对细胞表面部分具选择性的肽)或膜转位肽(术语“肽”用于广泛地表示具有肽键并且含有氨基酸或氨基酸模拟部分的组合物)。
[0059]可以制备材料的组合以如以时间的方式在各相中传递活性部分，也称为相传递。可以制备具有可以预定速率溶解的外涂层的粒子，以传递本发明大麻素受体结合剂。可以使用涂层与可降解化学连接部分的各种组合以特定释放或药物动力学概况传递大麻素受体结合剂。
[0060]如上文所提及，纳米粒子可以包含金属，并且包括具有金属核心的纳米粒子。当靶向细胞用于产生高温并且因此最终杀死细胞时，金属纳米粒子是适用的。可以使用金属和与其结合的大麻素受体结合剂来靶向这种细胞以便通过高温来杀死。可设计纳米外壳以通过调节核心和外壳厚度来吸收和散射所要波长的光。举例来说，可以用超薄金属层(如金)涂布二氧化硅核心来制备纳米外壳(即，中心核心加上涂层)。金属外壳将所吸收的光转化成热。为在组织情况下使用，例如可以制备与穿透皮肤的光波长(如近红外光(NIR))反应的纳米外壳。通过由激光器供应NIR，粒子加热并且杀死局部环境中的组织。以这种非侵入性局部传递方式，纳米粒子可以用于破坏肿瘤。局部传递大麻素受体结合剂可以帮助治疗、改善或缓解这种治疗。
[0061]可以使用磁性粒子，如纳米磁性粒子或微米磁性粒子。磁性粒子可以用作载体以用于将大麻素受体结合剂靶向磁性传递到所要区域。出于(例如)表面传递治疗剂的目的，可以包括如本文所描述的磁性的微米粒子或纳米粒子，并且接着使这种试剂经皮释放到如皮肤癌性区域(例如黑素瘤或肉瘤)中。
[0062]举例来说，可以制备包含与大麻素受体结合剂连接的磁性纳米(或微米)粒子的组合物。磁性纳米(或微米)粒子还可以具有与其连接的第二治疗部分，如抗细胞增殖部分或减轻疼痛部分。可以将多个磁性纳米(或微米)粒子封装于囊泡内。含有磁性纳米(或微米)粒子的囊泡可以进一步含有佐剂、赋形剂或载剂，如白蛋白。接着可以使用磁性引导将粒子导引到局部区域，如肉瘤或黑素瘤。如果在内部器官上使用，那么例如可以使用粘膜粘着剂来附着贴片，并且使用靶向磁场来传递到所要位置。
[0063]可使用白蛋白、有机硅以及其它材料来制备纳米(或微米)粒子。可能适合用作纳米粒子经皮传递媒剂的聚合物包括下文所列举的聚合物以及聚缩酮。由聚缩酮配制的纳米粒子或微米粒子降解成包含丙酮和二醇的中性(相较于酸性)化合物，并且因此应避免与一些基于聚酯的材料相关联的发炎问题。杨s.c.(Yang, S.C.)等人，“聚缩酮共聚物:用于治疗急性发炎疾病的新的酸敏感性传递媒剂(Poiyketal Copolymers:A New AcidSensitive Delivery Vehicle for Treating Acute Inflammatory Diseases)，，,生物结合物化学(Bioconjugate Chemistry) 19:1164-1169 (2008)。
[0064]纳米粒子可以是呈许多几何构型。纳米粒子可以呈纳米球(活性成分分散遍及其中的基质)和纳米囊(即活性成分被限制于由聚合膜包围的空穴中)形式。材料和方法可以视所要特定特征而变化。特定纳米球可以包含选自例如聚(异己基氰基丙烯酸酯)、聚(甲基氰基丙烯酸酯)以及可生物降解的聚(乙基氰基丙烯酸酯)的组合物、由其组成或基本上由其组成。纳米粒子可以用亲水性聚合物(如聚乙二醇、泊洛沙胺(poloxamine)、泊洛沙姆(poloxamer)以及多糖)涂布，以在粒子表面提供亲水性和中性链。可以使用树形聚合物(dendromer)。
[0065]特定纳米粒子可以呈纳米纤维(如中空纳米纤维和核心-外壳型纳米纤维)形式，并且可以使用纳米棒(或如纳米管的中空纳米棒)(除非另外指明，否则此处统称为“纳米纤维”)。本发明大麻素受体结合剂传递媒剂可以包含大麻素受体结合剂和呈纳米纤维或纳米管形式的纳米粒子、由其组成或基本上由其组成。具体来说，可以使用如通过电纺丝产生的纳米纤维材料。大麻素受体结合剂可以被吸附、以化学方式连接或并入纳米纤维组合物内。纳米纤维组合物可以包含硅，由硅组成或基本上由硅组成，并且可以是电纺丝工艺的产物。
[0066]表征
[0067]一般来说，被配制用于人类治疗用途的药物应被充分鉴别。尤其相关的是可能影响药品性能和其可制造性或被专门设计到药物中的物理化学和生物特性(例如固态特性)。物理化学和生物特性的实例包括溶解性、水含量、粒径、晶体特性、生物活性以及穿透性。这些特性可以是相关联并且当适当时应以组合形式考虑。
[0068]赋形剂、稀释剂、佐剂、载剂
[0069]因此可以使用各种赋形剂、稀释剂、佐剂、载剂以及其它非生物活性剂。此类组合物包括具有各种缓冲内含物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH值以及离子强度的稀释剂；添加剂，如清洁剂和增溶剂(例如吐温80 (Tween80)、聚山梨醇酯80)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠)、防腐剂(例如硫柳萊(Thimersol)、苯甲醇)以及膨化物质(例如乳糖、甘露醇)。所选赋形剂、其浓度以及可能影响药品性能(例如稳定性、生物可用性)或可制造性的特征应相对于每一赋形剂的相应的功能来考虑。这应包括用于制造药品的所有物质，无论它们是否在成品中出现(例如处理助剂)。应确定在相关情况下(例如双重防腐剂系统中防腐剂的组合)，赋形剂与其它赋形剂的相容性。还应证实赋形剂(例如抗氧化剂、穿透增强剂、崩解剂、释放控制剂)提供其预期功能性以及在整个预期药品存放期中表现的能力。
[0070]具体来说，可以使用任选安置于固体基材(如贴片)上的与大麻素受体结合剂组合的粉末(如滑石或二氧化硅粉末)。可以使用混合有大麻素受体结合剂的凝胶或洗剂。大麻素受体结合剂可以被化学改性，或作为前药，并且可以附着于纳米粒子，或位于囊泡(如脂质体或醇质体)内。可以按需要使用如所描述的任何适合组合。
[0071]一般来讲的局部传递
[0072]本发明涉及大麻素受体结合剂的局部传递以及相关组合物和方法。如本文中不时使用的术语“传递媒剂”表示适 合于将大麻素受体结合剂传递到所要位置的项。在特定方面中，本发明涉及身体中的局部(相较于全身)传递。在其它方面中，本发明涉及用于较广泛传递进入全身性循环的局部(如表面)投药。在特定实施例中，本发明涉及位于固体基材或能够原位固化的基材上的大麻素受体结合剂。
[0073]可以经由表面传递媒剂局部传递大麻素受体结合剂。虽然表面传递媒剂可以最初沉积大麻素受体结合剂于器官(如皮肤)表面，但大麻素受体结合剂最终是通过器官表面传递到远端区域，如经皮传递和经粘膜传递。因此，在一些方面中，本发明涉及局部传递大麻素受体结合剂，包括表面涂覆用于表面传递大麻素受体结合剂、经皮传递大麻素受体结合剂以及经粘膜传递大麻素受体结合剂的大麻素受体结合剂传递媒剂。这种传递可以在含药物粘着剂的基质系统到需要微电子的较复杂系统范围内。这些系统包括被动系统(例如含药物贴片、凝胶、泡沫、膜以及喷涂膜)和活性系统(例如离子导入法和超声波导入法)。
[0074]许多基于贴片的传递系统可市面上购得，并且此类系统可以具有不同药物释放机制。(术语“贴片”表示至少一种固体基材)。储集系统通常在药物扩散穿过固体基材之前保存药物。可以使药物处于基质内(即凝胶或具有预定被动浸出的其它组合物内)，并且任选地使用其它控速膜。贴片通常具有背衬和衬垫，以限制和稳定含有药物的区域。因为贴片本身是药物储存单元，所以包装和存放稳定性应结合活性剂成分考虑。此外，应使用适当的粘着剂，尤其在贴片用于慢性传递和佩带者有贴片从皮肤上转移的风险的情况下。其它关注点涉及来自与皮肤直接接触的药物化合物或贴片本身的刺激。
[0075]可以如用储集物或基质将本发明大麻素受体结合剂包括在这种贴片内，或如本文所描述进一步配制。本发明涵盖例如附着于安置在固体基材(如贴片)上或内部的纳米粒子的大麻素受体结合配体。本发明涵盖使用具有储集物的贴片，所述储集物具有附着于安置在这种储集物内的纳米粒子的大麻素受体结合剂。可以进一步使大麻素受体结合剂附着于基质基材内的纳米粒子，因此安置在贴片上。可以配制有待于化学改性的大麻素受体结合剂，以使得在通过纳米粒子传递时，活性成分以所要释放速率进入组织。可以配制位于囊泡内并且接着位于储集物或基质内因此安置于贴片上的附着于纳米粒子的一种或一种以上大麻素受体结合分子。
[0076]用于表面传递的表面涂覆
[0077]另一方面，表面传递系统含有治疗活性药物。传递系统本身可以呈现多种形式，并且本发明涵盖包括与固体基材或可以原位固化的基材相关联的大麻素受体结合剂的各种表面传递手段。
[0078]一种这种固体基材是贴片，如例如USP6，113，940和6，328，992中所描述。此类固体基材可以用于在真皮上或经皮表面局部传递以同样进入全身性循环。
[0079]简单来说，如所属领域中所熟知，皮肤包含两个层，如图1中所述含两个层覆盖第三脂肪层。这三个层的功能、厚度以及强度不同。外层称为表皮；它是含有产黑色素的黑素细胞的坚固保护层。第二层(位于表皮下)称为真皮；它含有神经末梢、汗腺、油腺以及毛囊。在这两个皮肤层下是皮下组织的脂肪层，称为皮下组织或下皮层。(关于皮肤解剖学的【背景技术】，参见国家癌症研究所SEER培训模块，皮肤癌:黑素瘤(National CancerInstitute SEER Training Module, Skin Cancer:Melanoma), “皮肤角军剖学(Anatomy ofthe Skin) ”, http://training, seer, cancer, gov/meIanoma/anatomy/)。
[0080]对于用于表面传递的表面涂覆，可以使用细胞穿透剂，其具体来说不能够穿过皮肤的上层运送到下部真皮和全身性循环。如基于二氧化硅的材料的特定材料、更具体来说纳米二氧化硅可以是有利的。
[0081]对于可以原位固化的基材，本发明大麻素受体结合剂可以并入例如用于以用于注射的流体或凝胶形式传递的聚合组合物中，并且接着在涂抹之后固化。一些实例包括使用允许适当衍生的聚合物在预定光波长存在下交联的光活化交联剂。这允许本发明组合物以可涂抹的凝胶或糊剂(举例来说)形式局部传递，并且接着固化如原位形成固体基材。
[0082]粘着
[0083]粘着可以定义为由压敏粘着剂与表面之间的接触产生的粘合。生物粘着定义为材料粘着于生物组织持续较长时间段的能力。应使用适合粘着剂来粘着例如贴片的组分层并且将固体基材(如贴片)粘着到身体的表面位置上。尤其粘性大麻素受体结合剂混合物(如大麻属(Cannabis sp.)提取物)可以充当粘着剂，或可以与适合粘着剂混合。
[0084]用于经皮传递的表面涂覆
[0085]分子可以通过三种途径穿透皮肤:通过完整角质层、通过汗管或通过皮脂腺。角质层表面占可以用于经皮药物吸收的总皮肤表面的大于99%。较迟实现大部分穿出这个表面是经皮吸收的限速步骤。
[0086]涂覆于皮肤的物质的经皮传递通常是逐步进行，即首先，由角质层吸收，其次药物穿过活表皮，并且接着如果存·在过量药物，那么药物由真皮乳头层中的毛细管网吸收。影响表面穿透的药物的物理化学特性包括分配系数(即来自溶液的穿透剂分子在角质层上的分配系数)、PH条件、药物溶解性、浓度、粒径、多态性或均匀性，以及尤其分子量。穿透增强剂(如化学溶剂或表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂(例如胆盐)可以具有实际效用。另外，物理穿透增强剂(如电流(离子导入法、电穿孔法)、超声波导入法、声透疗法)也可以具有实际效用。
[0087]用于经粘膜传递的表面涂覆
[0088]可能需要在粘膜上或通过粘膜传递，并且在有待于传递亲脂性大麻素受体结合剂的传递的情况下这可以是尤其有利的。
[0089]经粘膜-粘膜粘着剂
[0090]在聚合物附着于粘膜组织的粘蛋白层的情况下，使用术语“粘膜粘着”。各种商业粘着剂是可用的，如P0LY0X?产品线的粘膜粘着聚合物(陶氏化学(Dow Chemical)，型号198-02142-1205 下的技术数据，陶氏化学公司(The Dow Chemical Company) 2005)。其它粘膜粘着剂可以是可用的，并且将考虑所要粘着的位置、粘着持续时间、基材有待于粘着的组合物以及任何其它相互作用。举例来说，可以由已混合有大麻素受体结合剂的粘膜粘着材料设法制备基材。
[0091]经粘膜-可溶
[0092]可能进一步需要尤其与粘膜区相关联的可溶传递媒剂，并且可以选择适合的可溶生物相容性材料，如可溶膜。因此，甲壳质和相关材料也可以是适合的。因此，可以制备包含可溶基材的经粘膜大麻素受体结合剂传递媒剂，并且可溶基材可以包含膜。
[0093]可以例如准备用于牙痛的有待于在口腔中表面涂覆的传递，以便传递大麻素受体结合剂到疼痛部位，如牙龈或其它内部区域。传递媒剂可以呈粘膜粘着贴片形式，或如果由用户保持在适当的位置，那么 可以是适合于局部传递的薄膜或口含片。
[0094]剂量和药物传递
[0095]一般来说，治疗效果受药物传递速率和药物动力学反应影响。药物传递速率受药物从(例如)贴片释放的速率以及皮肤穿透速率两者影响。
[0096]对于表面药物，一般规则是需要30g来覆盖身体表面，包括载剂(例如乳膏、洗剂等)。总体上参见，古德曼和吉尔曼的疗法的药理学基础(Goodman and Gilman' s ThePharmacological Basis of Therapeutics)第 11 版(2006),布鲁顿 L.L.(Brunton, L.L.)编中的福克斯L.P.(Fox, L.P.)等人,“第62章:皮肤药理学(Chapter62:DermatologicalPharmacology) ”,第1679-1706页。一般来说,表面传递装置的大小应是可由制造商和用户管理的，并且经皮贴片的一个标准是50cm2。可以考虑为有需要的患者施加多个贴片到不同区域。
[0097]对于皮肤病状，应相对于局部解剖学变化、改变的屏障功能、水合作用、媒剂、涂覆频率以及其它考虑因素来确定剂量。一般来说，对于扩散来说，浓度越高，药物传递速率越快，并且因此可以确定为稳态经皮速率(即输入速率=药物消除速率)。因此，如果可以确定治疗有效量之后的药物消除速率，那么可以确定所要药物输入速率，并且因此确定所要药物浓度。参见例如USP6，113，940和6，328，992。
[0098]可以考虑药物本身的传递速率来进行给药。可以具有具备如由活性成分本身的生理学可用性所确定的预选传递速率的控制释放型式(如前药)。在疏水性大麻素的情况下，可以存在储集效应，以使得其它活性成分甚至在去除贴片之后还留在皮肤上/真皮层内。
[0099]生物相容性
[0100]一般来说，如在如“生物相容性聚合物”或“生物相容性化合物”等的术语情况下所用的术语“生物相容性”是指呈所用量的材料当经真皮或(如果本文中提及)经皮或内部(在参考情形中)使用时是实质上无毒并且实质上非免疫原性的。“生物相容性”组合物可以具有一些毒性或免疫原性或其它有害反应，并且考虑安全性和功效以及商业可接受性，这种组合物是否适用于其预期目的是基本上在从业者技术内的事。
[0101]原位固化的基材
[0102]本发明涵盖使用原位固化的呈流体状态(即可流动状态，如凝胶或糊剂)的基材。这些基材可以尤其有利于经由通过例如注射器或其它施用器注射进行定向涂覆，并且接着通过固化所注射的物质来固定涂覆位置。一个实例是制备聚合凝胶，所述聚合凝胶通过注射器到达身体表面可以是充分可流动的，并且接着通过聚合组分的交联而原位固化。这可以允许局部、表面传递到可能不能经受贴片的身体表面，如眼睛或内部器官的表面。
[0103]可以通过交联聚合(或潜在地，单体)部分来实现固化，并且将基于聚合组合物的化学结构、所要固化产物特性以及如下文所描述并且所属领域中进一步已知的其它考虑因素来选择适合交联剂和引发剂以及条件。
[0104]聚合材料
[0105]适用合成材料是聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)以及其共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA))，并且可以使用聚乙二醇二丙烯酸酯单体(“PEG-二丙烯酸酯”)作为选择性定制机械和持续(耐久)特性的起点。另外，可混合如PEG-DA的单体(例如可将0.1质量％ -10质量％的组合物与PEG-DA单体混合)。合成水凝胶包括基于聚(环氧乙烧)(PEO)的聚合物并且可发现呈如普洛尼克(Pluronic)(聚(环氧乙烷)与聚(环氧丙烷)的三嵌段共聚物(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0))的共聚物形式，或被衍生以能够光引发交联，如聚(环氧乙烷)二丙烯酸酯(PEODA)。适用合成聚合物的一些实例包括但不限于:聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、部分或完全水解的聚乙烯醇、聚(乙烯吡硌烷酮)、聚(t-乙基噁唑啉)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波(meroxapol))、多元醇(如甘油)、聚甘油(尤其高度分支链聚甘油)、被一种或一种以上聚环氧烷取代的丙二醇和I，3-丙二醇，例如单聚氧乙基化甘油、双聚氧乙基化甘油以及三聚氧乙基化甘油、单聚氧乙基化丙二醇和双聚氧乙基化丙二醇以及单聚氧乙基化I，3-丙二醇和双聚氧乙基化I，3-丙二醇；聚氧乙基化山梨糖醇、聚氧乙基化葡萄糖；丙烯酸聚合物以及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)和/或加上其它丙烯酸酯种类，如丙烯酸氨基乙酯和丁二酸单-2-(丙烯酰氧基)_乙酯；聚马来酸；聚丙烯酰胺，如聚丙烯酰胺本身、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(二甲基丙烯酰胺)以及聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)?’聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基己内酰胺)以及其共聚物，如聚乙二醇/聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；聚乙烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛沙胺(poloxamine)、羧甲基纤维素以及羟基烷基化纤维素，如羟基-乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素。可以使用各种组合以及其另外的各种化学改性形式或衍生物。
[0106]天然单体可以包括葡糖胺聚糖，如玻尿酸、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸皮肤素、硫酸角质素、角质硫 酸盐、甲壳质、壳聚糖以及其衍生物。因此，虽然不详尽，但可以使用的天然单体或聚合物的实例包括:多肽、多糖或碳水化合物，如聚蔗糖、玻尿酸、葡聚糖、硫酸肝素、硫酸软骨素、肝素或褐藻胶；以及蛋白质，如明胶、胶原蛋白、白蛋白或卵白蛋白或其共聚物或掺合物。纤维素包括纤维素和衍生物，葡聚糖包括葡聚糖和类似衍生物。细胞外基质蛋白(如胶原蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、明胶以及纤连蛋白)包括所有天然发现的各种类型(例如胶原蛋白1-1V)以及如由重组来源产生并且从其纯化的那些相同胶原蛋白，还可以使用纤维蛋白(一种因在身体伤口修复中的作用而重要的天然产生的肽)和褐藻胶(一种来源于海藻的含有甘露糖醛酸和古罗糖醛酸重复单元的多糖)。可以使用各种组合，并且可以包括其化学改性形式、模拟物或衍生物。对于蛋白质，可以使用重组形式、类似物、含有氨基酸模拟物的形式以及其它各种蛋白质或多肽相关组合物。
[0107]交联
[0108]可以在适合活化剂存在下经由交联原位固化目标组合物。可以结合活化目标聚合物选择所需类型的交联试剂。举例来说，可以选择异型双官能交联部分来与温度敏感性反应性基团和光敏感性反应性基团一起使用。或者可以使单一反应性部分(如光敏感性反应性基团)在例如穿透皮肤的光的范围内活化。可以用此类官能团制备纳米粒子，以使得官能性纳米粒子类似地交联。
[0109]光活化的交联
[0110]在一些实施例中，通过用波长在约100_1500nm之间的光照射来进行交联，并且如果在长波长紫外光范围或可见光范围内，那么是320nm或高于320nm，并且可以在约514或365nm 下。
[0111]化学交联
[0112]在一些实施例中，交联是通过化学活化剂(而不是光活化剂)以化学方式活化，以触发单官能、异型双官能以及同型双官能交联剂的聚合。举例来说，异型双官能交联部分可以选自在一个反应性末端处具有NHS酯或其它活性酯官能性而在另一末端具有巯基反应性基团的交联剂。巯基反应性基团可以选自例如马来酰亚胺、吡啶二硫化物以及α-卤基乙酰基。许多其它巯基反应性部分在所属领域中是熟知的；任何适合的巯基反应性部分均可以使用。另外，其它正交反应性物质在所属领域中是已知的并且可以选择用于本发明的异型双官能交联剂。在一些实施例中，在如体温、适合的化学部分相互作用条件以及适合的光条件下的条件下进行聚合。
[0113]温度
[0114]在一些实施例中，在生理范围内的温度(例如约37°C )下，并且在一些实施例中，在较温或较冷的温度(如皮肤表面上或表面下一点的温度)下或在预定温度下进行交联，这视所用引发剂和所要结果而定。
[0115]此外，可以使用因加热流化并且因冷却固化的蜡(如石蜡)来制备本发明的大麻素受体结合剂传递媒剂。可以例如使用包含大麻素受体结合剂的石蜡组合物。可以加热混合物(使用手蜡消费型产品或将石蜡加热到非烧伤温度的其它装置)并且涂覆于皮肤表面以便固化。
[0116]其它生物活性剂
[0117]在本文所描述的组合物中可以包括其它部分，如贴片、原位固化聚合组合物、纳米粒子或微米粒子等。这些部分可以包括:
[0118]治疗性部分[0119]本发明的方面涵盖其它治疗性部分，如适合于在本发明大麻素受体结合剂同时、之前、之后或与其依次表面或经皮传递的药剂。涵盖对炎症、瘙痒、色素沉着病症以及如本文进一步描述的恶性病以及可通过大麻素受体途径解决的其它病症起作用的那些治疗剂。此类治疗性部分可以是生物治疗剂(例如基于蛋白质)，如抗体治疗剂或相关组合物，如肽体。氨基酸序列可以在自然界中发现或可如将了解那样进行变化，并且可以包括合成部分，如肽模拟区。
[0120]镇痛剂
[0121]镇痛剂可以与本发明大麻素受体结合剂结合使用。因为一些镇痛剂或麻醉剂所结合的受体与大麻素受体结合剂可以结合的受体相同，如香草素或辣椒碱受体(TRPV1等)，所以共投予可以改变各自的药理学特性。值得注意的是据报导TRPVl激动剂展现活性依赖性离子运输，并且因此可以充当选择性镇痛剂。王(Wang)，李H.(Li H.)等人，“使用孔隙渗透辣椒碱类似物的TRPVl的活性依赖性祀向(Activity-dependent targeting ofTRPVlwith a pore-permeating capsaicin analog) ”.PNAS-USA108:8497-8502(2011)。
[0122]可与本发明的组合物和方法一起使用的镇痛剂的实例包括但不限于利多卡因(Iidocaine)、甲喊卡因(mepivacaine)、布比卡因(bupivacaine)、普鲁卡因(procaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、依替卡因(etidocaine)、丙胺卡因达克罗宁(prilocaine dyclonine)、海克卡因(hexylcaine)、普鲁卡因、可卡因(cocaine)、氯胺酮(ketamine)、吗啡(morphine)、普拉莫星(pramoxine)、普鲁泊福(propophol)、苯酌.、纳洛酮(naloxone)、麦唳(meperidine)、布托啡诺(butorphanol)或喷他佐辛(pentazocine)或吗啡-6-葡糖苷酸、可待因(codeine)、二氢可待因、二乙酰吗啡(diamorphine)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、哌替唳(pethidine)、芬太尼(fentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、阿法罗定(alphaprodine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、右旋吗拉迈得(dextromoramide)、地芬 诺酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、海洛因(heroin)(二乙酸吗啡)、氧可丽(hydrocodone) ( 二氧可待因丽(dihydrocodeinone))、氧吗啡丽(hydromorphone) (二氢吗啡酮)、左旋啡诺(Ievorphanol)、美普他酌.(meptazinol)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)(甲基二氢吗啡酮)、纳布啡(nalbuphine)、轻考酮(oxycodone) ( 二氢羟基可待因酮)、轻吗啡酮(oxymorphone) ( 二氢轻吗啡酮)、非那多松(phenadoxone)、非那佐辛(phenazocine)、瑞芬太尼(remifentanil)、曲马多(tramadol)、丁卡因(tetracaine)和其混合物以及其药学上可接受的盐和酯。在优选实施例中，组合物包括选自由以下组成的群组的镇痛药:利多卡因、氢吗啡酮、羟考酮、吗啡以及其药学上可接受的盐。
[0123]抗生素
[0124]可以与本发明的组合物、方法以及试剂盒一起使用的抗生素包括但不限于如阿克氟沙星(Acrofloxacin)、阿莫西林(Amoxicillin)加克拉维酸(clavulonic acid)(即安美汀(Augmentin))、阿米卡星(Amikacin)、氨节西林(Amplicillin)、阿帕西林(Apalcillin)、安普霉素(Apramycin)、阿司米星(Astromicin)、阿贝卡星(Arbekacin)、阿扑西林(Aspoxicillin)、叠氮西林(Azidozillin)、阿奇霉素(Azithromycin)、阿洛西林(Azlocillin)、杆菌妝、节星青霉素(Benzathine penicillin)、苄基青霉素、羧节西林(Carbencillin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢轻氨节(Cefadroxil)、
【权利要求】
1.一种组合物，其包含: a.大麻素受体结合剂，所述大麻素受体结合剂以所述组合物的约I重量％到约55重量％存在，其中所述大麻素受体结合剂选自由以下组成的群组:大麻素受体激动剂、大麻素受体拮抗剂、化学改性的大麻素受体激动剂以及化学改性的大麻素受体拮抗剂； b.粒子，所述粒子附着于所述大麻素受体结合剂，其中所述粒子的最大尺寸小于约1000微米，其中所述粒子包含选自由以下组成的群组的物质:金属、聚合物、脂质以及磁体，其中所述粒子包含官能性部分，并且其中所述粒子是以所述组合物的约75重量％或小于75重量％存在； c.囊泡，所述囊泡用于运载所述大麻素受体结合剂和所述粒子；以及 d.基材，所述基材用于传递所述囊泡中的所述大麻素受体结合剂和所述粒子，其中所述基材选自由贴片和当暴露于适合试剂时固化的非固体组合物组成的群组。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含约15重量％到约40重量％的所述大麻素受体结合剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约30重量％到约40重量％存在的植物源性大麻素。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约10重量％或小于约10重量％存在的合成大麻素。
5.如权利要求大麻素 所述的组合物，其中所述粒子是以所述组合物的约5重量％到约40重量％存在的纳米微晶纤维素，并且其中所述粒子的最大尺寸小于约1000纳米。
6.一种组合物，其包含: a.大麻素受体结合剂，所述大麻素受体结合剂以所述组合物的约I重量％到约55重量％存在，其中所述大麻素受体结合剂选自由以下组成的群组:大麻素受体激动剂、大麻素受体拮抗剂、化学改性的大麻素受体激动剂以及化学改性的大麻素受体拮抗剂；和 b.粒子，所述粒子附着于所述大麻素受体结合剂，其中所述粒子是以所述组合物的约75重量％或小于75重量％存在，并且其中所述粒子的最大尺寸小于约1000微米。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含约15重量％到约40重量％的所述大麻素受体结合剂。
8.如权利要求6所述的组合物，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约30重量％到约40重量％存在的植物源性大麻素。
9.如权利要求6所述的组合物，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约10重量％或小于10重量％存在的合成大麻素。
10.如权利要求6所述的组合物，其中所述粒子是以所述组合物的约5重量％到约40重量％存在的纳米微晶纤维素，并且其中所述粒子的最大尺寸小于约1000纳米。
11.如权利要求6所述的组合物，其进一步包含贴片以将所述组合物传递到受影响区域。
12.如权利要求6所述的组合物，其进一步包含由非固体组合物获得的基材，所述非固体组合物当暴露于选自由以下组成的群组的适合试剂时固化:光、温度以及化学活化剂。
13.如权利要求6所述的组合物，其进一步包含囊泡以囊封所述大麻素受体结合剂和粒子从而改变所述组合物的特性，所述囊泡选自由以下组成的群组:脂质体、醇质体、非离子体以及传递体。
14.如权利要求6所述的组合物，其中所述粒子进一步包含选自由以下组成的群组的物质:金属、聚合物、脂质以及磁体，以改变所述组合物的特性。
15.如权利要求6所述的组合物，其中所述粒子是用一个部分官能化，其中所述部分包含: a.锚定基团，所述锚定基团选自由以下组成的群组:三烷氧基硅烷、膦酸酯、磺酸酯以及双齿配体， b.间隔基，所述间隔基连接于所述锚定基团，以及 c.官能团，所述官能团通过所述间隔基连接于所述锚定基团。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述粒子包含选自由白蛋白和有机硅组成的群组的涂层。
17.一种治疗有需要的患者的皮肤病状的方法，所述方法包含向受影响区域涂覆治疗有效量的包含附着于粒子的大麻素受体结合剂的组合物，其中所述粒子的最大尺寸小于约1000微米，由此治疗所述皮肤病状。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约I重量％到约55重量％存在。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述粒子是以所述组合物的约75重量％或小于75重量％存在的纳米微晶纤维素。`
20.如权利要求17所述的组合物，其中所述粒子是以所述组合物的约5重量％到约40重量％存在的纳米微晶纤维素，并且所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约15重量％到约40重量％存在。
【文档编号】A61K9/00GK103796637SQ201280042877
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年7月5日 优先权日:2011年7月5日
【发明者】J·巴韦尔 申请人:韦特股份有限公司