作为eif4e抑制剂的苯甲酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本申请公开了具有式(I)的化合物，其中R1和R2如本申请所公开，所述化合物为用于治疗癌症的eIF4E抑制剂。本申请还公开了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物治疗癌症的方法。
【专利说明】作为EIF4E抑制剂的苯甲酸衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及抑制eIF4E的化合物。
【背景技术】
[0002]许多疾病状态通过细胞的不受控增殖和分化表征。这些疾病状态涵盖许多细胞类型和疾病如癌症、动脉粥样硬化，和再狭窄。
[0003]术语癌症用于描述主要通过不受控细胞生长表征的一类疾病。癌症目前是世界上死亡的 主要原因之一，并预计在接下来的数年中变成死亡的最主要原因。到2030年为止，预计每年将具有超过两千万新的癌症诊断，至少一千三百万死亡。
[0004]存在许多不同类型的癌症，并且这些类型中的许多需要不同形式的治疗。对于癌症，目前的主要治疗形式包括手术、放射疗法、骨髓移植、免疫疗法、抗血管生成疗法，和用细胞毒素剂治疗(常称为化疗)。在过去的70年中，已经使用大量细胞毒素剂治疗癌症,包括氮芥类如氮芥(chlOTomethine)和磷雌氮芥；蒽环类抗生素如多柔比星、柔红霉素，和伊达比星；含钼的化合物如顺钼、卡钼和奥沙利钼；抗代谢药如达卡巴嗪、卡培他滨、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤，和培美曲塞；拓扑异构酶抑制剂如托泊替康和依立替康；微管蛋白聚合抑制剂如长春碱和长春新碱；和微管蛋白解聚抑制剂如紫杉醇和多西他赛。
[0005]尽管许多抗癌药物是已知的并且作为治疗多种癌症的治疗药物已经取得了相当的成功，但是仍然迫切需要新的癌症疗法。
[0006]真核起始因子4E(eIF4E)是24kDa蛋白，其在引发mRNA的翻译中起着重要作用。在mRNA翻译的引发时，eIF4E与mRNA的5’端的7-甲基鸟嘌呤核苷帽结构结合，并与鹰架蛋白eIF4G和解螺旋酶eIF4A形成复合物(称为eIF4F)。这种复合物的形成为引发帽结构-依赖性翻译所需要，并因此eIF4E与eIF4G的结合是在此过程中的关键事件。
[0007]在肿瘤学领域中eIF4E已被识别为有前途的靶标，因为在转化和肿瘤发生中牵涉它的大量数据段。
[0008]eIF4E_eIF4G相互作用的两种小分子抑制剂已经由Gerhard Wagner和同事公开(Moerke, N.J.et al.Cell2007, 128，257-267)。这些抑制剂具有式 i 和 ii。?ζ ii 化合物的固定的类似物由Wagner团队在美国化学会的第240次全国会议(2010年8月22-26日)上公开(参见 MED1-28, MED1-78, MED1-94,和 MED1-479,将其分别作为 AN2010:1011638、AN2010:1011687、AN2010:1011703、AN2010:1012083摘录在化学文摘中)。式 ii 化合物的活性在恐惧巩固的大鼠模型中在体内证实，其取决于eIF4F复合物的形成(Hoeffer，C.A.etal.Proc.Nat.Acad.Sc1.USA2011, 108，3383-3388)。在另一研究中，式 ii 化合物在与诱导细胞凋亡的蛋白质TRAIL组合时，抑制eIF4E/eIF4G相互作用并在人肺癌细胞中抑制生长和诱导细胞凋亡。然而，使用siRNA的其它实验表明，4EG1-1导致的TRAIL活性的加强不依赖于帽结构-依赖性翻译(Fan, S.et al.Neoplasia2010, 12，346-356)。
[0009]
【权利要求】
1.式I化合物及其药用盐，所述式I化合物为:
2.权利要求1的化合物及其药用盐，其中Rl选自
3.权利要求1-2中的任一项的化合物，其中Rl为苯基，其任选取代有一个或者两个选自以下的成员:氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，和氰基。
4.权利要求1-3中的任一项的化合物，其中R2为苯基，其任选取代有1-3个选自以下的成员:甲基、氰基、羟基、乙酰基、C(O)ΝΗ2、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、C(0)H、氯、氟、三氟甲基、硝基、-C(O)OH, -C(O)-Xl,其中Xl为选自以下的成员:
5.权利要求1-4中的任一项的化合物，其中Rl选自
6.权利要求1-5中的任一项的化合物，其中R2选自: 噻吩基，其任选被选自以下的成员取代:甲基、乙酰基，和氯； 吡啶基，其任选被一个或者两个选自以下的成员取代:酰氨基、甲氧基、甲基、氟、氯，和氰基；和 嘧啶基，其任选取代有选自以下的成员:乙氧基、甲氧基、羟基，和异丙基。
7.权利要求1-6中的任一项的化合物，其中R2为硝基苯基。
8.权利要求1-6中的任一项的化合物，Rl为二氯苯基。
9.权利要求1-8中的任一项的化合物或其药用盐，所述化合物选自 4- [4- (4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- [4- (4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 4- [4- (4- 二氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- [4- (2-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- [4- (3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- [4- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 4- [4- (4-氯-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (2-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3-氯-4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (2-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3-氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (5-溴-噻吩-2-基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (2-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸，4- [4- (2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4-(4-甲烷磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (4-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(吡啶-2-基)-噻唑-2-基)-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(吡啶-3-基)-噻唑-2-基)-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基)-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4-(4-对甲苯基-噻唑-2-基)_联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(噻吩-3-基)-噻唑-2-基)-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-苯基-噻唑-2-基)-联苯-2-羧酸， 2’ -硝基-4- (4-(噻吩-2-基)-噻唑-2-基)-联苯-2-羧酸， 4-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’-甲基-联苯-2,4’ -二羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]_2’ -氟-联苯-2，4’ - 二羧酸， 4-[4-(2，3- 二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基)_噻唑-2-基]_2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (2，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (2，4- 二氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (2，4- 二甲基-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (2，5- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (2，6- 二氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-5’ -三氟甲基-联苯_2_羧酸， 5’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氟-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -甲氧基-2’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-3’ -硝基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3- 二乙基氨基-丙基氨基甲酰基)-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3- 二甲基氨基-丙基氨基甲酰基)-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (2- 二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - [ (2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-氨基甲酰基]-联苯-2-羧酸， 4-[4-(3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)_联苯-2-羧酸，4’ - (1-乙酰基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-2-羧酸， 4’ - (4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(吗啉-4-羰基)-联苯-2-羧酸，4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3-(吗啉_4_基)-丙基氨基甲酰基)-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (2-(吗啉_4_基)-乙基氨基甲酰基)-联苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基 )-噻唑-2-基]-4’ _[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-联苯_2_羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-联苯_2_羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(四氢-呋喃-3-基氨基甲酰基)_联苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)_联苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(4-甲氧基-苄基氨基甲酰基)_联苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)_联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (2-(吡啶_3_基)-乙基氨基甲酰基)-联苯-2-羧酸，4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -苯乙基氨基甲酰基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]_4’ -[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-联苯-2-羧酸， 4-[4-(3, 4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3-甲基-苄基氨基甲酰基)-联苯_2_羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)_联苯-2-羧酸，4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (4-氟-苄基氨基甲酰基)-联苯_2_羧酸，4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (3-氟-苄基氨基甲酰基)-联苯_2_羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (2-氟-苄基氨基甲酰基)-联苯_2_羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-联苯-2-羧酸， 4’ -苄基氨基甲酰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻 唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 2- (2-氨基甲酰基-吡啶-3-基)-5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸， 4’ -氨基甲酰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -甲基-联苯-2-羧酸，4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ - (1-苯基-乙基氨基甲酰基)-联苯-2-羧酸， 2’ -氨基甲酰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-乙氧基-嘧啶-5-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-甲氧基-嘧啶_5_基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-羟基-嘧啶-5-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (6-甲氧基-吡啶_2_基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-甲氧基-吡啶_3_基)-苯甲酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -甲氧基-2’ -三氟甲基-联苯-2-羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-5’ -三氟甲氧基-联苯_2_羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -乙氧基-联苯-2-羧酸， 6’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -甲氧基-联苯-2-羧酸， 4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-3’ -甲氧基-联苯-2-羧酸， 4-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -甲氧基-联苯-2-羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-5’ -甲氧基-联苯-2-羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4’ -甲氧基-联苯-2-羧酸， 2’ -氯-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-5’ -羟基-联苯-2-羧酸， 5-[4-(3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (4-异丙基-嘧啶-5-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-嘧啶-5-基-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (2-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (3-甲基-吡啶-4-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2- (5-氟-吡啶-2-基)-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-(吡啶-3-基)-苯甲酸， 2- (5-氯-吡啶-3-基)-5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸， 5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2-(吡啶-4-基)-苯甲酸， 2- (6-氰基-吡啶-2-基)-5-[4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酸， 4’ -氰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-2’ -甲基-联苯-2-羧酸， 4’ -氰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 3’ -氰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸， 2’ -氯_5’ -氰基-4- [4- (3，4- 二氯-苯基)-噻唑-2-基]-联苯-2-羧酸，
10.权利要求1-9中的任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
11.药物组合物，其包含权利要求1-9中的任一项的化合物和治疗惰性载体。
12.权利要求1-9中的任一项的化合物用于治疗或者预防人类中的癌症的用途。
13.权利要求1-9中的任一项的化合物在制备用于治疗或者预防人类中的癌症的药物中的用途。
14.权利要求1-9中的任一项的化合物，其用于治疗或者预防人类中的癌症。
15.用于治疗或者预防人类中的癌症的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-9中的任一项定义的化合物。
16.前述的本发明。
【文档编号】A61P35/00GK103958487SQ201280057180
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月17日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】P.吉莱斯皮 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司