新型多奈哌齐衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型化合物及其盐酸盐。更具体的，本发明涉及多奈哌齐衍生物及其盐酸盐。本发明还提供含有这些化合物及载体的组合物，以及用于治疗疾病和其它症状，特别是能用乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂如多奈哌齐来治疗的疾病或其它症状的用途和方法。
【专利说明】新型多奈哌齐衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及多奈哌齐的衍生物，包含多奈哌齐衍生物和载体物的组合物，以及多 奈哌齐衍生物和组合物在相关疾病治疗中的应用。
【背景技术】
[0002] 多奈哌齐（Donepezil)，又称Aricept?或 2-((l-benzylpiperidin-4-yl)methyl )-5, 6_dimethoxy-2, 3-dihydr〇-lH-inden_l-〇ne，是一种作用于中枢神经可逆的乙酰胆喊 酯酶（AChE)抑制剂。多奈哌齐能提高大脑中乙酰胆碱水平，主要用于治疗阿尔兹海默病。 在 @http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/020690s026, 021720 s0031bl.pdf可以查看FDA关于Aric印t的说明书。多奈哌齐目前已被批准用于治疗阿尔兹 海默病。尽管多奈哌齐具有这些有益活性，仍然需要新的更有效的化合物用于治疗阿尔兹 海默及其相关疾病，因此有需求发现这样的新化合物。在专利US4, 895, 841和7, 727, 548 中记载了有关多奈哌齐的报道。
[0003] 发明概述
[0004] 本发明提供多奈哌齐衍生物及其盐酸盐。这些化合物及含这些化合物的混合物， 及含有载体
[0005] 的组合物均可用于治疗疾病和其它症状，特别是能用乙酰胆碱酯酶（AChE)抑制 剂如多奈哌齐来治疗的疾病或其它症状。
【专利附图】
【附图说明】
[0006] 图1.多奈哌齐（I-A)和化合物IV-S(I-B)的药代动力学测定（大鼠，静脉和口服 给药）
[0007] 图2.水迷宫记忆力恢复实验结果·EX-1601 =化合物IV-8.
[0008] 发明详述
[0009] 本发明提供多奈哌齐的衍生物和包含该衍生物的组合物。
[0010] 在一种实施方式中，本发明的多奈哌齐衍生物提供式I-III的新化合物或其药学 可接受的盐。
[0011]
[0012]
【权利要求】
1. 一种选自式I-III的化合物及其药学可接受的盐，
其中取代基Rl - R29和X1-X4独立地选自氢、氘、甲基、低级烷基、甲氧基、低级烷氧 基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、CV12低级烷基氨基、低级二烷基氨基、 巯基、低级烷基硫基、芳硫基、甲酰基、乙酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、甲酸基、低级烷基 羧脲基、芳基羧基、低级烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰胺基、低级烷基酰胺基、芳羰基氨基、 低级烷基脲基、芳脲基、氨基羧基、低级烷氨基羧基、芳氨基羧基、三氟乙酰基、齒素、羟基羰 基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、低 级烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺基、低级烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基和芳基；其中式 I-III中R1-R29取代基至少一个不是氢或N-氧化物或药学领域可接收的盐。
2. 权力要求1中所述的化合物，其中取代基Rl _R29and X1-X4独立地选自氢、氘、甲 基、甲基，甲氧基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、巯基、芳硫基、甲酰基、 乙酰基、芳基羰基、甲酸基、芳基羧基、低级烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰胺基、芳羰基氨 基、芳脲基、氨基羧基、芳氨基羧基、三氟乙酰基、齒素、羟基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、芳 基亚磺酰基、磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺基、芳基磺酰胺基和芳基。
3. 权利要求1或2所述的化合物，其中Rl-R29and X1-X4独立选择氢，卤素，或羟基。
4. 权利要求3所述的化合物，其中卤素选择氟和氯。
5. 权利要求1所述的化合物从下例化合物中选择：
6. -种由以下成份构成的药物组合物： 权力要求1-7中的任何一个化合物和 一种药学领域可接收的载体物。
7. -种权力要求6中所述成分，组成可以包含其他有疗效的药物组合物。
8. -种治疗可用乙酰胆碱酯酶抑制剂来医治的疾病和症状的方法，此方法是对需要医 治的病人给与有效剂量的权力要求6中所述的成分。
9. 权力要求8中所述方法用来治疗阿尔兹海默症的疾病和症状。
10. 权力要求9中所述方法对需要医治的病人同时给与一种或多种其它药物。
【文档编号】A61P25/28GK104520272SQ201280074257
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2012年7月10日 优先权日:2012年7月10日
【发明者】程学恒 申请人:苏州尚智生物科技有限公司