氟代环丁烷基咪唑类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式（I）的氟代环丁烷基咪唑类化合物及其N-氧化物、其可药用盐或其前药、涉及其制备方法以及在制备所述化合物中有用的中间体，本发明还涉及包含本发明的化合物以及任选至少一种可药用赋形剂的药物组合物以及其用于制备治疗与酪氨酸激酶途径失调相关的疾病—特别是癌症的药物的用途。式（I）,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如说明书中定义。
【专利说明】氟代环丁烷基咪唑类化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及式(I)的氟代环丁烷基咪唑类化合物及其N-氧化物、其可药用盐或其前药、涉及其制备方法以及在制备所述化合物中有用的中间体，本发明还涉及包含本发明的化合物以及任选至少一种可药用赋形剂的药物组合物以及其用于制备治疗与酪氨酸激酶途径失调相关的疾病一特别是癌症的药物的用途。
【背景技术】
[0002]蛋白激酶是一类调节多种重要的生物过程的酶，其可以分为受体型和非受体型。其参与控制多种重要的细胞功能例如信号转导、分化和增殖。除参与正常的组织/器官的功能以外，许多蛋白激酶还对患有疾病例如癌症的人体产生重要影响。在失调的情况下，致癌蛋白激酶可以引起肿瘤形成和生长，并进一步助长肿瘤的维持和发展。
[0003]蛋白激酶抑制剂作为分子靶向性药物中一类常见的治疗药物，在恶性肿瘤的治疗中有很好的应用前景。早期上市的蛋白激酶抑制剂主要是针对单一靶点的特异性抑制剂，但是因其靶点单一而很容易在靶点激酶突变后产生耐药性。广谱性激酶抑制剂则由于其可同时靶向多个激酶分子和多条信号通路，因此不但可以避免单一靶点突变造成的耐药性，而且可以显著扩大其抗瘤谱。通过大范围肿瘤类型的突变，将突变标记的激酶作为药物靶点促进了针对激酶组的广谱性激酶抑制剂的研究(Futreal, P.A.et al.A census of humancancer genes.Nature Rev.Cancer.4, 177-183 (2004))。
[0004]许多酪氨酸激酶(包括受体型和非受体型)与癌症相关(参见JianmingZhang,Priscilla L Yang and Nathanael S Gray.Targeting cancer with smallmolecular kinase inhibitors.Nature Review Cancer，2009，9 (I): 28-39)。受体酪氨酸激酶(RTK)具有细胞外部分、跨膜域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶的整体位于细胞内。c-Kit酪氨酸激酶的突变与在胃肠间质的肿瘤中的存活率下降有关。在急性骨髓性粒细胞性白血病中，Flt-3突变预示着无瘤生存率下降。对血管发生起重要作用的VEGFR的表达与肺癌的较低的存活率有关。Bcr-Abl表达是慢性骨髓性粒细胞性白血病应答的重要的预测器，并且Src酪氨酸激酶在结肠直肠癌的所有阶段是预后不良的指示器。因此，针对酪氨酸激酶组的广谱性激酶抑制剂在抗肿瘤研究中具有很好的应用前景。
[0005]酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂；也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖。目前临床上最常用的针对BCR-ABL酪氨酸激酶的小分子抑制剂包括第一代药物伊马替尼，第二代药物达沙替尼和尼罗替尼，其主要通过抑制BCR-ABL融合蛋白，从而发挥抗白血病作用。
[0006] 2012年I月，美国FDA批准了辉瑞公司的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼上市，2012年12月美国FDA批准了亚瑞亚德公司的小分子酪氨酸激酶抑制剂帕奈替尼上市，这预示着又一轮抗肿瘤靶向药物研究的新高潮，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。
【发明内容】
[0007]通过对酪氨酸激酶抑制剂的进一步开发和研究，发明人发现式(I)的新的氟代环丁烷基咪唑类化合物可用于治疗与酪氨酸激酶途径失调相关的疾病一特别是癌症。与常见的三种酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼相比，本发明化合物具有显著更优的药理和药性指标，且具有靶向明确、毒性低、药效高的优点。
[0008]因此，在一个方面，本发明提供一种式(I)的氟代环丁烷基咪唑类化合物及其N-氧化物、其可药用盐或其前药，
[0009]
【权利要求】
1.式(I)的氟代环丁烷基咪唑类化合物及其N-氧化物、其可药用盐或其前药，
2.制备权利要求1的式(I)的化合物的方法，包括: (A)在稀释剂的存在下且任选在催化剂和碱的存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物发生偶联反应，
3.根据权利要求2的制备方法，其中，式(II)的化合物和式(III)的化合物反应的摩尔比通常为1:1至1: 3，优选1:1至1: 2，更优选1:1.5 ;催化剂为能够催化芳族卤化物或三氟甲磺酸化物与胺发生金属偶联反应的金属催化剂，优选金属钯催化剂，如Pd(dppf)Cl2、Pd (PPh3) 2Cl2、Pd (PPh3) 4>Pd (dba) 2 或 Pd (OAc) 2 ;碱为碱(土)金属碳酸盐、碱(土)金属氢氧化物或碱(土)金属醇盐，优选碱金属碳酸盐，更优选K2C03、Cs2CO3 ;S(IV)的化合物与尼罗甲酯或尼罗乙酯反应的摩尔比为1:1至1:3，优选1:1至1:2，更优选1:1.1 ;碱为碱(土)金属醇盐，优选碱金属醇盐，更优选叔丁醇钾或叔丁醇钠。
4.式(II)的化合物:
5.制备权利要求4的式(II)的化合物的方法，包括: 在稀释剂的存在下且任选在碱的存在下，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物发生缩合反应，
6.式(IV)的化合物
7.制备权利要求6的式(IV)的化合物的方法，包括: 在稀释剂的存在下且任选地在催化剂和碱的存在下，使式(VI)化合物与式(VII)化合物发生偶联反应，
8.根据权利要求7的制备方法中的式(VI)的化合物:
9.权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物或其可药用盐用于制备抑制受体型酪氨酸激酶或非受体型酪氨酸激酶的活性，优选抑制受体型络氨酸激酶活性，更优选抑制ABL激酶活性的药物的用途。
10.权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物或其可药用盐用于制备抑制肿瘤细胞增殖的药物的用途，所述肿瘤细胞包括L1210、Jurkat E6-1、HL-60、A549、K562、RPMI8226、THP-1 和 / 或 Ba/F3。
11.包含权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物或其可药用盐以及任选至少一种可药用赋形剂的药物组合物，所述药物组合物优选采用皮下给药的药剂形式。
12.权利要求11的药物组合物用于制备治疗与酪氨酸激酶途径失调相关的疾病，特别与ABL激酶途径失调相关的疾病的药物的用途。
13.权利要求11的药物组合物用于制备治疗与肿瘤细胞增殖相关的疾病，特别是癌症的药物的用途，所述癌症包括白血病、骨髓瘤、 肠胃瘤和肺癌。
【文档编号】A61P35/00GK103910714SQ201310006964
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2013年1月9日 优先权日:2013年1月9日
【发明者】李晓强, 李勇, 陈永胜 申请人:天津泰瑞倍药研科技有限公司