光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途
【专利摘要】本发明涉及新的光学纯的二肽类衍生物由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂来治疗糖尿病。R1、R2、R3的定义见说明书。
【专利说明】光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的光学纯的二肽类衍生物、其制备方法以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂来治疗糖尿病。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种以高血糖为主要特征、严重危害健康的内分泌代谢疾病，是世界上第三大非传染性慢性疾病。据国际糖尿病联盟(IDF)最新数据显示，2007年全球约有2.39亿糖尿病患者。预计2030年将达到4.38亿。目前我国糖尿病患者人数已居世界第二位，预计2025年将达到5931万。2006年，糖尿病位居中国住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题。
[0003]目前抗糖尿病药物种类繁多，类型各异，临床上使用的II型糖尿病治疗药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂、肝糖生成抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂及新型降糖药二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂，但这些药物的治疗效果还不理想或存在较大副作用，因此，研发具有新颖化学结构、高效低毒的糖尿病药物仍然是糖尿病防治工作中的重要任务。
[0004]二肽基肽酶IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶。GLP-1是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生,进而刺激胰岛素的分泌(Drug Discov Today Ther Strateg, 2004,I (2)，207-212) DPPIV在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-1肽链N末端第二位的脯氨酸或丙胺酸，导致 GLP-1 的失活(Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40 (3)，209-294)，因此，抑制DPPIV就可以增强GLP-1的活性，从而提高葡萄糖耐受水平。
[0005]目前已有多个DPPIV抑制剂在世界各国上市。DPPIV抑制剂有如下特点1、血糖依赖性促胰岛素分泌；2、抑制胰高血糖素分泌；3、平稳地控制血糖水平不会产生低血糖；4、维持甚至改善2型糖尿病患者的B细胞，延缓疾病进程；5、降低患者的体重。但是此类分子大多存在化学稳定性差的特点。因此，有必要开发出化学稳定性更好的新一代DPPIV抑制剂。
【发明内容】
[0006]本发明的目的之一在于提供一种二肽类衍生物及相应的中间体；目的之二在于提供所述化合物的制备方法；目的之三在于提供所述化合物在医药上的用途，尤其是抗糖尿病方面的。
[0007]为达到上述目的，本发明采用如下技术方案:
[0008] 1.本发明涉及一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0009]
【权利要求】
1.本发明提供下述通式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐作为DPPIV抑制剂的用途:
2.根据权利要求1的化合物或其盐，进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
3.根据权利要求1和2的化合物或其盐，进一步，上述化合物或其药学上可接受的盐可以是单一光学纯的立体异构体(两个手性中心，共四种立体异构体)，也可以为任意两个或多个立体异构体的混合物。
4.根据权利要求1、2和3的化合物或其盐，所述的盐为选自下列酸的盐:盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、梓檬酸、乙酸。
5.根据权利要求1、2和3的化合物或其盐，本发明通式(I)所述的化合物及其中间体包括以下化合物并不仅限于此: (R) _2_((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸； (R) _2_((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺； (R) ~2~ ((2S) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈； (R) _2_((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；(S) -2- ((2S) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸； (S) -2- ((2S) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺； (S) -2- ((2S) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈； (S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯； (R) ~2~ ((2R) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸； (R) ~2~ ((2R) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺； (R) ~2~ ((2R) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈； (R)_2-((2R)_2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯； (S) -2- ((2R) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸； (S) -2- ((2R) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺； (S) -2- ((2R) -2-氨基-2- (3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈； (S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯； (R) -2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基_2_羟基乙氨基)乙臆； (R) -2-金刚烷基-2-((R)-1-苯基_2_羟基乙氨基)乙臆； (R) _2_金刚烷基-2- ((S) -1-苯基-2-羟基乙氨基)乙酸； (R)-金刚烷基甘氨酸盐酸盐； (R)-N-(I，1- 二甲基乙氧基擬基)-2_金刚烷基甘氨酸； (R)-N-(I，1- 二甲基乙氧基擬基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸； (R) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸甲酯； (R)-2-((2S)-2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸； (S) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸甲酯； (S) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸； (R) -2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸甲酯； (R) -2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸； (S) -2-((2R)-2-(l, 1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸甲酯； (S)-2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酸； (R) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酰胺； (R) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)_3_苯基丙臆；(S) -2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酉先氨基)苯丙酰胺； (S)-2-((2S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酸氨基)-3-苯基丙臆； (R) -2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酸氨基)苯丙酰胺； (R) -2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酸氨基)-3-苯基丙臆； (S)-2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酸氨基)苯丙酰胺； (S)-2-((2R) -2-(1,1- 二甲基乙氧基擬基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酸氨基)-3-苯基丙臆。
6.一种药物组合，其特征在于，它含有权利要求1至5所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型及医学上可接受的赋形剂或载体混合，其形式可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸和注射剂。
7.—种权利要求1至5所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型的用途，其特征在于，用于制备二肽基肽酶(DPPIV)的抑制剂。
8.—种权利要求1至5所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型的用途，其特征在 于，用于治疗、预防以及缓解与二肽基肽酶(DPPIV)相关的疾病的药物。
9.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的与二肽基肽酶(DPPIV)相关的疾病选自糖尿病、肥胖症或高血脂。
【文档编号】A61K31/277GK104001150SQ201310060920
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2013年2月27日 优先权日:2013年2月27日
【发明者】孙宏斌, 董吉喆, 柳军 申请人:中国药科大学