专利名称：一个具有神经保护作用的石蒜碱类化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一个新颖的石蒜科生物碱类化合物(杂交石蒜碱)对神经细胞的保护作用及在防治阿尔茨海默症方面的应用。
背景技术：
阿尔茨海默症(Alzheimer’ s disease,AD)是一种中枢神经系统原发性退行性疾病，全世界超过3650万人罹患此症。该病主要表现为进行性智力、记忆力及认知力的降低，患者在逐步丧失思考、说话及活动能力的同时迈向死亡。我国现有AD患者约有800万之多。由于晚期AD患者生活不能自理，并常伴有严重的精神、神经症状，不但严重降低了老年人的生活质量，还给家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。AD作为老年期痴呆的主要类型，是继心脏病、癌症、中风之后的第四位死因。因此，对AD的防治已引起医药学界乃至全社会的广泛关注。针对AD进行的新型先导化合物的发现及其作用机理的研究，已成为中西医药学工作者致力研究的重要课题。目前国内外尚无根治AD的理想药物。可供临床使用的AD治疗药物的多为乙酰胆喊酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI):如美国 FDA 批准的 5 个 AD 治疗药物中有4个是AChEI ;由我国首创的AD治疗药物石杉碱甲(huperzine A)也是AChEI。AChEI仅能抑制阿尔茨海默症患者乙酰胆碱神经传递的减少从而缓解AD症状，使患者短期内能够正常生活，但并不能逆转其病理过程，从而不能解决引发疾病的根本原因。理想的AD治疗药物除了补偿神经退行性病变所影响的神经递质外，还应能阻止甚至逆转AD发病的各个环节如Αβ的异常产生和沉积，从而对AD起到根治作用。由于传统中药具有多靶点、多环节、多方式的作用机制 ，在AD治疗中，起到越来越重要的作用。基于中药和植物药基础上的新型抗AD药物的研究和开发正显示出巨大的应用前景。石蒜科石蒜属(Lycoris)植物全世界有20多种，主要分布于中国和日本，我国有16种，占全属植物的75%。该属植物在我国主要分布于长江以南地区，尤以温暖湿润地区种类较多。石蒜始载于《图经本草》，主要用于“敷贴肿毒”。《本草纲目拾遗》记载，石蒜能“治喉风、痰核、白火丹、肺痈，煎酒服”。该属植物在民间主要用于治疗老年性痴呆，目前FDA批准上市的治疗阿尔茨海默症的5种药物中就包括了从石蒜中提取的加兰他敏(galantamine, Reminyl)。石蒜属植物的鳞茎主要含有生物碱及多糖等类成分。早在60年代，我国学者洪山海等对红花石蒜、紫花石蒜、黄花石蒜中生物碱进行了系统分离，从中得到12种生物碱单体成分。但在60-70年代之后，对石蒜属植物生物碱的研究处于停滞状态。目前对石蒜属植物的研究主要集中在染色体的结构与核型进化，而对该属其它植物的化学成分及药理活性等研究鲜有报道。目前，由于AD致病机制尚不明确，故AD的治疗药物均只能改善AD患者的症状，而没有能够对其病因进行治疗，所以没有达到很好的治疗效果。天然药物具有多靶点、多环节、多方式的作用机制，能够改善AD患者的症状，调理脑功能，在AD治疗和预防中，起到越来越重要的作用。许多具有抗痴呆、抗炎症、抗氧化作用的天然药物都具有治疗AD的潜力，且天然药物多经过长期临床使用，其疗效已被肯定，使用安全性较高。如石杉碱甲、人参皂苷、远志皂苷、姜黄素、白藜芦醇、银杏提取物、蛇床子素、丹酚酸等已被证实具有不同程度的抗AD活性。从石蒜科植物中分离得到的加兰他敏已开发成为治疗AD的首选药物之一，已经报道的石蒜科生物碱有100多种，有丰富的生物活性。如抗菌抗炎抗病毒、抗癌、抗焦虑、抗惊厥、免疫激活、镇痛等活性。因此基于石蒜科生物碱基础上的新型抗AD药物的研究和开发正显示出巨大的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种石蒜碱类化合物，使其具有神经保护及防治阿尔茨海默症方面的作用。本发明还提供这种石蒜碱类化合物的制备方法。本发明进一步还提供了以这种石蒜碱类化合物为活性成分的用于神经保护或防治阿尔茨海默症的药物。实现本发明的技术 方案是:本发明提供的这种石蒜碱类化合物具有以下式(I)所示的化学结构:
权利要求
1.具有以下式(I)所示结构的化合物:
2.权利要求1所述的化合物在制备用于神经保护的药物中的应用。
3.权利要求1所述的化合物在制备用于预防和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
4.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括以下步骤: 步骤一:用有机溶剂提取石蒜科植物的鳞茎，提取液减压浓缩得浸膏； 步骤二:将所得浸膏均匀分散于水中，以盐酸调节水相PH值至2，用二氯甲烷萃取除去非生物碱成分；再以饱和氢氧化钠溶液调节水相PH值至9-12，用二氯甲烷萃取得到生物碱浸膏； 步骤三:将所得生物碱部位浸膏经反复硅胶柱层析、反相色谱层析及凝胶色谱层析得到权利要求1所述的化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的有机溶剂是10% -100%含I至4个碳原子的低级醇中的I种或I种以上的醇，或丙酮。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的石蒜科植物是杂交石蒜(Hybridized lycoris)。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的石蒜科植物是杂交石蒜(Hybridized lycoris),步骤三所述的将所得生物碱部位浸膏经反复娃胶柱层析、反相色谱层析及凝胶色谱层析得到权利要求1所述的化合物的具体方法是:取杂交石蒜(黄花石蒜L.aurea和石蒜L.radiata的杂交品)pH10部位生物碱总浸膏，甲醇溶解后进行凝胶色谱层析，洗脱液经薄层色谱合并，得6个部位(1-VI)。将部位III进行硅胶中压柱层析，二氯甲烷:甲醇1: O至O:1梯度洗脱、经薄层层析检测后，按薄层板上的色谱行为合并洗脱液，得11个部位(A-K)。将部位D进行反相半制备高效液相层析，甲醇:水7.5: 2.5洗脱，在保留时间为17分钟时得一个结构如权利要求1所示的白色固体物质(杂交石蒜碱)。
8.一种组合物，含有权利要求1中所述的化合物。
9.一种用于保护神经细胞或预防和治疗阿尔茨海默症的药物制剂，其特征在于含有权利要求I所述的化合物以及药学上可以接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂是口服用片剂、粉齐U、粒剂、胶囊、悬浮剂、糖浆剂或注射用的溶液、水或油性悬浮剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及石蒜科生物碱，具体提供了一种由杂交石蒜(黄花石蒜和石蒜的杂交品)中提取的石蒜碱类化合物，该化合物对神经细胞具有保护作用，对阿尔茨海默症具有预防和治疗作用，可用于制备神经保护剂和防止阿尔茨海默症的药物。
文档编号A61P25/28GK103193788SQ20131007646
公开日2013年7月10日 申请日期2013年3月11日 优先权日2013年3月11日
发明者阮汉利 申请人:华中科技大学