专利名称：金属微针阵列柔性贴片、经皮给药器件及经皮给药贴片的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗美容器械和医药技术领域，特别是涉及一种金属微针阵列柔性贴片、经皮给药器件及经皮给药贴片。
背景技术：
经皮给药系统又称经皮治疗系统，是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。与传统的给药方式相比，经皮给药有许多优点:可产生持久、恒定和可控的血药浓度，使因为体内新陈代谢迅速而半衰期很短的药物活性明显提高，避免了肝脏的首过效应与胃肠道因素的干扰，将毒副作用降到最小；具有无痛、无创或微创性，患者可自己用药，也可随时中断给药，使用方便。虽然经皮给药非常诱人，但是当前进入世界经皮给药市场的药物只有二十余种，这主要是因为皮肤角质层的阻挡作用导致绝大多数药物的经皮渗透速率太低，不能满足治疗的需要。现在能够经皮给药的药物受到许多限制，例如分子量小于500D、高脂溶性、熔点小于150°C、治疗剂量小于20毫克/日等，高分子以及极性药物难以实现被动经皮给药。为了增加皮肤的渗透性，人们采用了化学促渗剂、离子电渗法和电致孔法等多种方法。这些方法对所传输的药物都存在不同程度的局限性，有些可能还会引起较大的毒副作用。1998年，美国Prausnitz教授课题组首先将微型实心硅针阵列用于经皮给药领域，发现其可以将生物高分子模型药物钙黄绿素的经皮渗透性提高4个数量级，从此在国际上掀起了微针经皮给药研究的浪潮。通过按压微针阵列的施针方式能够瞬间在皮肤角质层和表皮层产生大量微米量级大小的孔道来明显提高药物的渗透性，理论上应该适用于包括生物大分子药物在内的任何药物而不受分子量大小、药物极性、熔点等的限制。由于微针锋利短小、给药部位在体表并没有触及神经组织和血管，因此不会产生疼痛和出血现象；采用微针给药不需要专业人员进行操作，使用灵活方便，可随时中断给药，所以更容易被患者所接受。与经皮给药同理，由于角质层的阻挡作用，采用一般传统的方法使用美容护肤品，其中的绝大部分活性养分难以进入活性表皮层和真皮层，所以美容效果并不显著。如果将表面涂敷有美容护肤品的微针阵列刺入皮肤，或微针阵列刺入皮肤后移开再涂敷美容护肤品，均会明显提高活性养分穿越角质层进入表皮层及真皮层细胞的渗透能力，从而显著提高美容养颜效果。制造微针的材料有聚合物、单晶硅和金属等。现有聚合物微针存在的一个突出问题是材料强度不够，不易刺穿皮肤的致密角质层；虽然已能批量制造单晶硅针，但其易脆断、成本很高，且硅还不属于常规的医用材料；长期以来，人们一直采用金属制造针灸针或注射针头，其使用的安全性毋庸置疑。目前，已经报道了一些金属微针阵列结构，其主要是在同一块金属基片上制造出微针阵列，微针与 基片垂直或共面。由于采用金属基片的微针阵列结构质地较硬，而人的皮肤较软，二者不易在身体的贴合部位紧密接触，必将导致相当多的微针悬在空中而无法刺入皮肤，经皮的实际给药量难以准确控制，从而对疗效产生严重影响。另外，如何在纤细短小的微针上覆盖尽可能多的药物且在刺入皮肤过程中不会脱落，这无疑也是实用中必须解决的关键问题。
发明内容
(一)要解决的技术问题本发明的目的是实现金属微针阵列贴片能够随贴合部位的皮肤形状而发生变化，保证所有微针都能够刺入皮肤，提高使用的舒适性；本发明的另一个目的是提高金属微针阵列贴片在多个给药区域轮换施针的便利性。(二)技术方案为了解决上述技术问题，本发明提供一种金属微针阵列柔性贴片，所述贴片包括柔性衬底，以及至少两个按一定间距排列并固定在所述柔性衬底表面或部分嵌入在所述柔性衬底内的金属微针模块；所述金属微针模块是边缘具有凸出微针的金属薄片，或是固定在针座上且边缘具有凸出微针的金属薄片，或是固定在针座上的分立的金属微针；所述微针与柔性衬底表面垂直，且所述微针的针尖向外凸出；所述微针为实心或空心的金属微针。其中，所述微针用于刺入的凸出部分的长度为10微米 1500微米，微针的外径或宽度为10微米 1000微米，所述金属薄片的厚度为5微米 800微米。其中，所述微针的针尖端部具有刺入后防止其自动退出的矛尖状结构，所述矛尖状结构包括凸出微针侧壁的卡凸。其中，所述针座为长方体或多面体状，至少在其一个侧面固定所述金属薄片或固定所述分立的金属微针。 其中，所述微针上具有穿孔和/或沟槽，当所述微针上具有沟槽时，所述沟槽沿所述微针的长度方向设置。其中，所述柔性衬底为多边形、或圆型、或椭圆型的片状或网状结构，或由至少两个条状结构组成，采用的材料包括但不限于由纯棉纤维的织布或弹性纤维的织布或无纺布、橡胶、塑料、合成革、纸、金属的薄片、细丝或窄条，所述柔性衬底可由上述材料中的一种构成或几种分层组合而成，各层之间通过胶黏剂或固定结构连接。本发明还提供了一种采用上述任一所述金属微针阵列柔性贴片的经皮给药器件，所述经皮给药器件包括金属微针阵列柔性贴片和基座，所述基座一端为贴片固定面，另一端为操作手柄，所述贴片固定面为平面或弧形曲面，所述金属微针阵列柔性贴片永久性或可拆卸地固定在所述贴片固定面上，或者所述金属微针阵列柔性贴片部分嵌入所述贴片固定面内。本发明又提供了一种采用上述任一所述金属微针阵列柔性贴片的经皮给药贴片，所述经皮给药贴片包括金属微针阵列柔性贴片和覆盖于其上的经皮贴剂，所述经皮贴剂含有一种或多种具有治疗、保健或美容养颜作用的药物成分或美容护肤品。其中，所述经皮贴剂覆盖于金属微针阵列柔性贴片中凸出的微针上。其中，所述金属微针阵列柔性贴片的柔性衬底上，至少在其四周边沿区域的表面覆盖有医用粘贴材料，用于将所述经皮给药贴片粘贴在给药部位。(三)有益效果
上述技术方案采用目前常规的医用材料并利用成熟的加工技术制造金属微针阵列柔性贴片，由于采用的柔性衬底易与皮肤表面共形，保证其上的所有微针都能够顺利刺入皮肤，从而明显提高了给药量的一致性与可控性，且使用起来感觉更为舒适、方便；金属微针结构坚固、针尖锋利短小、便于穿刺；阵列中的微针一致性好，使用时无痛感、不见血，使用后微创的皮肤会迅速自愈，安全可靠。采用以上述金属微针阵列柔性贴片为核心元件的经皮给药器件，就可以自己用手灵活方便地操作在多个给药区域轮换施针，金属微针阵列刺入皮肤后很快移开，然后在刺入区域表面涂覆药剂以利于其迅速扩散发挥药效，使用方便，施药效果好。采用以上述金属微针阵列柔性贴片为核心元件的经皮给药贴片，不仅明显提高了预先置于其上的储药量，而且可大大降低施针过程中药物被脱落于体外的可能性，从而可使经皮贴片的选药范围、有效治疗时间和性价比得到显著提高。采用本发明制备的贴片不仅可以显著提高现有药物的经皮渗透率，使药物或美容护肤品迅速通过角质层进入表皮层及真皮层，明显提高药效 或美容养颜效果，还可以扩展适用药物的种类，开发出更多药物和化妆品的经皮新剂型。
图1为本发明实施例1中边缘处具有微针的金属薄片固定在针座和柔性衬底上的一种金属微针阵列柔性贴片的结构示意图；图2为本发明实施例1中分立的金属微针固定在针座和柔性衬底上的一种金属微针阵列柔性贴片的结构示意图；图3为本发明实施例1中微针与金属薄片上均具有沟槽且固定在柔性衬底表面的一种金属微针阵列柔性贴片的结构示意图；图4为本发明实施例1中边缘处具有微针的金属薄片固定在条状柔性衬底的一种金属微针阵列柔性贴片的结构示意图；图5为本发明实施例1中边缘处具有微针的金属薄片固定在柔性衬底上的一种金属微针阵列柔性贴片的结构剖视图；图6为本发明实施例1中边缘处具有微针的金属薄片固定在柔性衬底上的另一种金属微针阵列柔性贴片的结构剖视图；图7为本发明实施例1中边缘处具有微针的金属薄片固定在柔性衬底上的另一种金属微针阵列柔性贴片的结构剖视图；图8为本发明实施例1中边缘处具有微针的金属薄片固定在柔性衬底上的另一种金属微针阵列柔性贴片的结构剖视图；图9为本发明实施例1中分立的金属微针固定在针座和柔性衬底上的一种金属微针阵列柔性贴片的结构剖视图；图10为本发明实施例2中应用金属微针阵列柔性贴片的一种经皮给药器件结构首丨J视图;图11为本发明实施例2中应用金属微针阵列柔性贴片的另一种经皮给药器件结构首1J视图12为本发明实施例2中应用金属微针阵列柔性贴片的又一种经皮给药器件结构剖视图。其中，1:柔性衬底；2:微针；3:金属薄片；4:针座；5:针尖；6:固定连接层；7:孔;8:沟槽；9:基座；10:手柄；11:凸起。
具体实施例方式下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式
作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1图1-图9示出了本发明所提供的金属微针阵列柔性贴片，所述贴片包括柔性衬底1，以及至少两个按一定间距排列并固定在所述柔性衬底I表面或部分嵌入在所述柔性衬底I内的金属微针模块，所述金属微针模块是边缘处具有凸出微针2的金属薄片3，或是固定在针座4上且边缘处具有凸出微针2的金属薄片3，或是固定在针座4上的分立的金属微针2，所述微针2与柔性衬底I表面垂直，且所述微针2的针尖向外凸出。通过该金属微针阵列柔性贴片，能够实现贴片随施药部位的表面共形，保证微针2都能够同时刺入施药皮肤，提高施药的效果。所述金属薄片3可以平行于柔性衬底I的表面设置，也可以垂直于柔性衬底I的表面设置，根据金属薄片3的设置方式，可以选择微针2相对于金属薄片3表面垂直设置或者与金属薄片3共面设置，只需要最终实现微针2垂直于柔性衬底I表面且向外凸出即可。本实施例中，微针2为实心或空心的金属微针，两者均能实现很好的施药效果。所述微针2用于刺入的凸出部分的长度为10微米 1500微米，微针2的外径或宽度为10微米 1000微米，所述金属薄片3的厚度为5微米 800微米，以满足常规经皮施药中既能起到施药效果又不会伤及皮肤真皮的需要。本实施例金属微针模块上至少具有一个金属薄片3或一个分立的金属微针2，所述金属薄片3在其一侧边处至少具有一个凸出的微针2。所述金属微针模块上具有按照设定间距进行排列的至少两个凸出的微针2组成的微针阵列。图1为本发明实施例中一种金属微针阵列柔性贴片的结构示意图，在柔性衬底I上按一定间距排列并固定着九个金属微针模块，每个金属微针模块包括一个长方体的针座4，在其相对的两个侧面处分别固定有一个金属薄片3，每个金属薄片3的边处均具有按照设定间距进行排列且向外凸出并垂直于针座4的两个微针2组成的微针阵列，微针2与金属薄片3的主平面共面，在微针2的针尖5端部具有刺入后防止其自动退出作用的矛尖状结构，所述矛尖状结构包括凸出微针侧壁的卡凸。
图2中为另一种金属微针阵列柔性贴片，与图1的主要区别在于采用分立的金属微针2取代了边处具有凸出微针2的金属薄片3，另外微针2的针尖没有矛尖状结构。贴片中相邻金属微针模块的尺寸与结构可以不尽相同。针座4的形状与制作材料可以多种多样，容易将金属固定于其上即可。作为优选，针座为长方体或多面体状，可采用聚合物制成，如可采用环氧树脂等制作，也可采用金属、陶瓷等制造。所述金属可以是不锈钢、钛合金等多种医用金属材料。微针2在针座4上或者金属薄片3在针座4上的固定，可以采用环氧树脂、硅橡胶等医用胶黏剂或特殊结构进行固定。图3中金属微针阵列柔性贴片与图1、2的主要区别一方面在于柔性衬底I上按一定间距排列并固定着三个金属微针模块，每个金属微针模块由边处具有4个凸出微针2的一个金属薄片3组成，微针2与金属薄片3的主平面垂直，该金属薄片3可以采用环氧树脂胶黏剂形成的固定连接层6按照一定间距直接固定在柔性衬底I上；另一方面，微针2与金属薄片3上均具有沟槽8，沟槽8沿所述微针2的长度方向设置，具体地是微针2或微针2与金属薄片3的两侧表面的全部或部分区域均向一侧弯曲而形成的凹陷结构，或微针2或微针2与金属薄片3的一侧表面部分区域开槽而形成的凹陷结构，微针2上具有的沟槽结构非常有利于携带更多的药物且能有效避免刺入皮肤过程中药物被脱落于体外。图4中金属微针阵列柔性贴片与图3的主要区别一方面在于针尖5的形状不同，另一方面在于柔性衬底I的形状不同，一个是四边形的片状结构，一个由四个条状结构组成，条状结构衬底的柔性与通透性更好。柔性衬底的形状与制作材料可以多种多样，作为优选，其为多边形、或圆形、或椭圆形的片状或网状结构，或由至少两个条状结构组成，采用的材料包括但不限于由纯棉纤维的织布或弹性纤维的织布或无纺布、橡胶、塑料、合成革、纸、金属的薄片、细丝或窄条，可以由其中的一种构成或几种分层组合而成，各层之间通过胶黏剂或固定结构连接。图5为本发明实施例中边处具有凸出微针2的金属薄片3固定在柔性衬底I上的一种金属微针阵列柔性贴片的结构剖视图。其中，微针2与金属薄片3的主平面垂直，采用胶黏剂将金属薄片3固定 在柔性衬底I的上表面。图6中金属微针阵列柔性贴片与图5的区别在于金属薄片3的两个相对的边处都具有凸出微针2。图7中金属微针阵列柔性贴片与图5的区别在于微针2穿透柔性衬底I的上表面，采用胶黏剂将金属薄片3固定在柔性衬底I的下表面。图8中金属微针阵列柔性贴片与图5 7的区别在于柔性衬底由两层材料组成，金属薄片3嵌入并固定在二者之间，保证整个贴片结构更加牢固稳定。如柔性衬底的上层选用的是硅橡胶等弹性材料，使用时其贴在皮肤上，舒适感会更强。图9中金属微针阵列柔性贴片与图5 8的主要区别在于分立的金属微针2通过针座4固定在柔性衬底I上，且金属微针2上具有用于存储更多药物的孔7，通过孔7可以携带更多药物进行经皮给药，且不会造成药物脱落于体外。本发明所述金属微针阵列柔性贴片可以采用现有成熟的加工工艺批量制造。例如采用激光切割、电火花切割、冲压剪切、化学或电化学腐蚀等常规方法就可在金属薄片的边缘处加工出各种微针结构。如果用实心金属丝或空心金属毛细管制作分立的金属微针，采用常规的研磨抛光可以加工出多种常见的针尖结构，利用空心针上的通孔可用于携带更多药物进入皮肤。最后可以采用现有成熟的组装技术制备出金属微针阵列柔性贴片。实施例2图10和图9为本发明提供的应用上述金属微针阵列柔性贴片的经皮给药器件结构剖视图，所述经皮给药器件包括金属微针阵列柔性贴片和基座9，所述基座9 一端为贴片固定面，另一端为操作用手柄10，所述贴片固定面为平面或弧形曲面，所述金属微针阵列柔性贴片永久性或可拆卸地固定在所述贴片固定面上，或者所述金属微针阵列柔性贴片部分嵌入所述贴片固定面内。在图10中，金属微针阵列柔性贴片固定在基座9 一端的平面状贴片固定面上，微针2的针尖结构与前述各图均不相同，具体为开有斜面的针尖结构。图11中经皮给药器件与图10的主要区别是在柔性贴片的四周基座9上设置有凸起11以限定微针2的最大刺入深度，也相当于金属微针阵列柔性贴片部分嵌入所述贴片固定面内，柔性贴片的四周保留有能够起阻挡作用的凸起。图12中经皮给药器件与图10、图11的主要区别是金属微针阵列柔性贴片固定在基座9 一端的圆弧形曲面状贴片固定面上，另外它们的手柄10也不相同，手柄10可以设置为柱状、或者椭球状、或者柱状与椭球状相结合，只需要满足手持舒适即可。基座9可以为橡胶、塑料、玻璃、陶瓷、木材、金属、复合材料等常用软质和/或硬质材料，采用注塑、机加工等成熟工艺制造。组装固定方式可以采用黏结、可动结构紧固等多种成熟方法。经皮给药时，可以先将上述经皮给药器件中的微针刺入皮肤表面后移开，然后将药剂或美容护肤品涂覆在该皮肤表面即可。实施例3本发明实施例提供了一种 基于上述金属微针阵列柔性贴片的经皮给药贴片，它由金属微针阵列柔性贴片和覆盖于其上的经皮贴剂组成，其中的经皮贴剂含有一种或多种具有治疗、保健或美容养颜作用的药物成分或美容护肤品。作为优选，所述经皮贴剂仅覆盖于金属微针阵列柔性贴片中凸出的微针上或针尖上，这样不仅能够节约宝贵的药剂，而且容易控制进入皮肤的药量。微针上的沟槽与孔洞不仅可以用来存储更多的药物，而且在刺入皮肤过程中能够有效避免该处药物脱落于体外的问题。可以采用浸沾、涂覆、熏蒸、淀积等多种常用物理性或化学性方法在微针阵列甚至柔性衬底上覆盖经皮给药贴剂或美容贴剂。在使用过程中，首先将经皮给药贴片上的微针阵列全部刺入皮肤，然后可以用普通医用胶带将该贴片固定。作为优选，可以在贴片柔性衬底的四周边缘区域的表面覆盖医用粘贴材料，将所述经皮给药贴片粘贴在给药部位，使用更便捷。本发明采用目前常规的医用材料制造基于金属微针阵列柔性贴片的经皮给药贴片、美容贴片，通过微针阵列与柔性衬底的有机结合能够使药物或美容护肤品迅速通过角质层进入表皮层及真皮层，从而明显提高药效或美容养颜效果，并利用成熟的加工工艺实现其低成本、高成品率、高重复性的批量制造；由于采用的柔性衬底易与皮肤共形，使用起来感觉更为舒适、方便；微针结构坚固、针尖锋利、便于穿刺；阵列中的微针一致性好，使用时无痛感、不见血，使用后微创的皮肤会迅速自愈，安全可靠；微针上沟槽或孔洞里携带的更多药物保证了贴片能够作用时间更长；这种贴片可以完全避免或大幅度减小化学促渗剂的使用量，不仅可以显著提高现有药物的经皮渗透率，还可以扩展适用药物的种类，开发出更多药物和化妆品的经皮输运产品。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种金属微针阵列柔性贴片，其特征在于，所述贴片包括柔性衬底，以及至少两个按一定间距排列并固定在所述柔性衬底表面或部分嵌入在所述柔性衬底内的金属微针模块；所述金属微针模块是边缘具有凸出微针的金属薄片，或是固定在针座上且边缘具有凸出微针的金属薄片，或是固定在针座上的分立的金属微针；所述微针与柔性衬底表面垂直，且所述微针的针尖向外凸出；所述微针为实心或空心的金属微针。
2.如权利要求1所述的金属微针阵列柔性贴片，其特征在于，所述微针用于刺入的凸出部分的长度为10微米 1500微米，微针的外径或宽度为10微米 1000微米，所述金属薄片的厚度为5微米 800微米。
3.如权利要求1所述的金属微针阵列柔性贴片，其特征在于，所述微针的针尖端部具有刺入后防止其自动退出的矛尖状结构，所述矛尖状结构包括凸出微针侧壁的卡凸。
4.如权利要求1所述的金属微针阵列柔性贴片，其特征在于，所述针座为长方体或多面体状，至少在其一个侧面固定所述金属薄片或固定所述分立的金属微针。
5.如权利要求1所述的金属微针阵列柔性贴片，其特征在于，所述微针上具有穿孔和/或沟槽，当所述微针上具有沟槽时，所述沟槽沿所述微针的长度方向设置。
6.如权利要求1所述的金属微针阵列柔性贴片，其特征在于，所述柔性衬底为多边形、或圆型、或椭圆型的片状或网状结构，或由至少两个条状结构组成，采用的材料包括但不限于由纯棉纤维的织布或弹性纤维的织布或无纺布、橡胶、塑料、合成革、纸、金属的薄片、细丝或窄条，所述柔性衬底可由上述材料中的一种构成或几种分层组合而成，各层之间通过胶黏剂或固定结构连接。
7.一种采用如权利要求1-6任一所述金属微针阵列柔性贴片的经皮给药器件，其特征在于，所述经皮给药器件包括金属微针阵列柔性贴片和基座，所述基座一端为贴片固定面，另一端为操作手柄，所述贴片固定 面为平面或弧形曲面，所述金属微针阵列柔性贴片永久性或可拆卸地固定在所述贴片固定面上，或者所述金属微针阵列柔性贴片部分嵌入所述贴片固定面内。
8.一种采用如权利要求1-6任一所述金属微针阵列柔性贴片的经皮给药贴片，其特征在于，所述经皮给药贴片包括金属微针阵列柔性贴片和覆盖于其上的经皮贴剂，所述经皮贴剂含有一种或多种具有治疗、保健或美容养颜作用的药物成分或美容护肤品。
9.如权利要求8所述的经皮给药贴片，其特征在于，所述经皮贴剂覆盖于金属微针阵列柔性贴片中凸出的微针上。
10.如权利要求9所述的经皮给药贴片，其特征在于，所述金属微针阵列柔性贴片的柔性衬底上，至少在其四周边沿区域的表面覆盖有医用粘贴材料，用于将所述经皮给药贴片粘贴在给药部位。
全文摘要
本发明公开了一种金属微针阵列柔性贴片、经皮给药器件及经皮给药贴片，所述贴片包括柔性衬底，以及至少两个按一定间距排列并固定在柔性衬底表面或部分嵌入在柔性衬底内的金属微针模块；金属微针模块是边缘具有凸出微针的金属薄片，或是固定在针座上且边缘具有凸出微针的金属薄片，或是固定在针座上的分立的金属微针；微针与柔性衬底表面垂直，是实心或空心金属的微针，且微针的针尖向外凸出。本发明通过微针阵列与柔性衬底的有机结合能够使药物直接穿过角质层迅速进入体内，不仅使用舒适且药效显著。
文档编号A61M37/00GK103203072SQ20131009716
公开日2013年7月17日 申请日期2013年3月25日 优先权日2013年3月25日
发明者岳瑞峰, 王燕 申请人:清华大学