苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了式（I)苯并噁嗪酮衍生物、其合成方法及其作为抗菌剂在由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核（TB)中的应用。具体地说，本发明涉及式（I)的化合物，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其中如说明书所述。本发明旨在制备具有抗分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核（TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题，以及在保持抗结核杆菌活性的基础上，改善药物代谢性质。
【专利说明】苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】。涉及通式（I)所示的苯并噁嗪酮衍生物，其合成方法 及作为抗菌剂在由细菌引起的感染性疾病，特别是如由分枝杆菌引起的肺结核（TB)疾病 中的应用。
【背景技术】
[0002] 结核病是人类患有的历史最长、影响范围最广的传染性疾病之一，据世界卫 生组织2012年全球结核病报告显示，全球约有三分之一（20亿）人口患有结核病， 2011年全球新增病例870万，且有140万人因结核病死亡。更为棘手的是由于人类 免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV)和结核病的双重感染，以及多 药耐药（Multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB)和广泛耐药（Extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)结核分枝杆菌的出现使得抗结核的形势非常严峻 [Bloom BR1Murray CJ. Tuberculosis:commentary on a reemergent killer[J]· Science, 1992, 257 (5073) : 1055-1064]。相比之下，新药的开发却明显滞后于肺结核的治疗和预防需 求，为控制肺结核的流行趋势，临床迫切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结 核杆菌感染患者化学预防及对多药耐药（MDR)和广泛耐药（XDR)肺结核治疗有效的抗结核 病新药[Koul A1Arnoult E1Lounis N, et al. The challenge of new drug discovery for tuberculosis[J] · Nature, 2011，469(7331):483-490]。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是制备具有抗结核分枝杆菌活性的新化合物。本发明发 现，新型的苯并噁嗪酮类化合物具有较好的抗结核分枝杆菌作用，可用于由细菌引起的感 染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核（TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克 服与耐药性有关的问题，以及在保持抗结核杆菌活性的基础上，改善药物代谢性质。本发明 基于以上发现而得以完成。
[0004] 发明概沭
[0005] 为此，本发明第一方面提供式（I)化合物解决本发明的目的。
[0006]
【权利要求】
1. 一种由通式（I)表示的化合物，其药学可接受的盐， 其中，
X 为 CR5R6、NR7、O 或者 S ; R1 和 R2 各自独立地为 N02、NR8R9、CN、NHCOR1(l、COOR 1(l、SR1(I、CONRnR12、CHO、卤素、 SO2NR13R14、OCF3、低级烷氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； R3和R4各自独立为H、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-3个碳原子的脂肪族基 团、具有3-6个碳原子的环烷基、苄基、NR8R9、SR1(I、齒素、低级烷氧基； R5、R6及R7各自独立地为H、饱和或者不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或者支链的 具有1 - 7个碳原子的脂肪族基团、芳基、杂芳基、具有3-10个碳原子的环烷基或含有1-3 个选自氣、氧、硫的杂原子的杂环烧基；或R 5和R6 -起表不含有3_8个碳原子的环烧基或含 1-3个选自氧、硫的杂原子的杂环烷基； R8 - R14各自独立地为H、或饱和的或不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或支链的具 有1 - 5个碳原子的脂肪族基团、苯基、苄基，或R8和R9 -起、R11和R12 -起、R13和R14 -起 表示直链的或支链的具有1 - 7个碳原子的脂肪族基团； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷基氧基、NR15R16并且R15和R 16独立的选自 H、含有1-6个碳原子的烷基。
2. 根据权利要求1的化合物，其药学可接受的盐，所述的化合物如由通式（IA)所示 其中，
R1 和 R2 各自独立地为 N02、NR8R9、CN、NHC0R1(l、C00R 1(l、SR1(I、C0NRnR12、CH0、卤素、 SO2NR13R14、OCF3、低级烷氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； R3和R4各自独立为H、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-3个碳原子的脂肪族基 团、具有3-6个碳原子的环烷基、苄基、NR8R9、SR1(I、齒素、低级烷氧基； R5、R6各自独立地为H、饱和或者不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或者支链的具有 1-7个碳原子的脂肪族基团、芳基、杂芳基、具有3-10个碳原子的环烷基或含有1-3个选自 氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基；或R 5和R6和共同连接的碳原子一起表示含有3-8个碳原子 的环烧基或含1_3个选自氧、硫的杂原子的杂环烧基； R8 - R14各自独立地为H、或饱和的或不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或支链的具 有1 - 5个碳原子的脂肪族基团、苯基、苄基，或R8和R9 -起、R11和R12 -起、R13和R14 -起 表示直链的或支链的具有1 - 7个碳原子的脂肪族基团； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷基氧基、NR 15R16并且R15和R16独立的选自 H、含有1-6个碳原子的烷基。
3. 根据权利要求1的化合物，其药学可接受的盐，所述的化合物如由通式（IB)所示
R1 和 R2 各自独立地为 N02、NR8R9、CN、NHCOR1(l、COOR 1(l、SR1(I、CONRnR12、CHO、卤素、 SO2NR13R14、OCF3、低级烷氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； R3和R4各自独立为H、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-3个碳原子的脂肪族基 团、具有3-6个碳原子的环烷基、苄基、NR8R9、SR1(I、齒素、低级烷氧基； R7为H、饱和或者不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或者支链的具有1 - 7个碳原子 的脂肪族基团、芳基、杂芳基、具有3-10个碳原子的环烷基或含有1-3个选自氮、氧、硫的杂 原子的杂环烧基； R8 - R14各自独立地为H、或饱和的或不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或支链的具 有1 - 5个碳原子的脂肪族基团、苯基、苄基，或R8和R9 -起、R11和R12 -起、R13和R14 -起 表示直链的或支链的具有1 - 7个碳原子的脂肪族基团； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷基氧基、NR 15R16并且R15和R16独立的选自 H、含有1-6个碳原子的烷基。
4. 根据权利要求1的化合物，其药学可接受的盐，所述的化合物如由通式（IC)所示
其中， R1 和 R2 各自独立地为 N02、NR8R9、CN、NHC0R1(l、C00R 1(l、SR1(I、C0NRnR12、CH0、卤素、 S02NR13R14、0CF3、低级烷氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R 3和R4各自独立为H、饱和或 不饱和的、直链或支链的具有1-3个碳原子的脂肪族基团、具有3-6个碳原子的环烷基、苄 基、NR8R9、SRltl、齒素、低级烧氧基； R8 - R14各自独立地为H、或饱和的或不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或支链的具 有1 - 5个碳原子的脂肪族基团、苯基、苄基，或R8和R9 -起、R11和R12 -起、R13和R14 -起 表示直链的或支链的具有1 - 7个碳原子的脂肪族基团； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷基氧基、NR 15R16并且R15和R16独立的选自 H、含有1-6个碳原子的烷基。
5. 根据权利要求1的化合物，其药学可接受的盐，所述的化合物如由通式（ID)所示 其中，
R1 和 R2 各自独立地为 N02、NR8R9、CN、NHCOR1(l、COOR 1(l、SR1(I、CONRnR12、CHO、卤素、 SO2NR13R14、OCF3、低级烷氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； R3和R4各自独立为H、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-3个碳原子的脂肪族基 团、具有3-6个碳原子的环烷基、苄基、NR8R9、SR1(I、齒素、低级烷氧基； R8 - R14各自独立地为H、或饱和的或不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或支链的具 有1 - 5个碳原子的脂肪族基团、苯基、苄基，或R8和R9 -起、R11和R12 -起、R13和R14 -起 表示直链的或支链的具有1 - 7个碳原子的脂肪族基团； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷基氧基、NR 15R16并且R15和R16独立的选自 H、含有1-6个碳原子的烷基。
6. 根据权利要求1的化合物，其药学可接受的盐，所述的化合物如由通式（IE)所示
X 为 CR5R6、NR7、0 或者 S ; R1为N02、NR8R9、NHC0R1Q、卤素、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； R3和R4各自独立为H、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-3个碳原子的脂肪族基 团； R5、R6各自独立地为H、饱和或者不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或者支链的具有 1 - 7个碳原子的烷基、或R5和R6 -起表示含有3-8个碳原子的环烷基或含1-3个选自氧、 硫的杂原子的杂环烧基； R7为H、饱和或者不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或者支链的具有1 - 7个碳原子 的烧基、芳基、具有1_3个选自氣、氧、硫的杂原子的烧基； R8 - Rltl各自独立地为H、或饱和的或不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或支链的具 有1 - 5个碳原子的脂肪族基团，或R8和R9 -起表示直链的或支链的具有1 - 7个碳原子的 脂肪族基团； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷基氧基、NR 15R16并且R15和R16独立的选自 H、含有1-6个碳原子的烷基。
7.根据权利1至6任一项的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其选自下列的 化合物：
8. 制备权利要求1至7任一项所述化合物的方法，所述方法包括以下步骤： (i：
Y=卤素（例如 F、Cl、Br、I) 在 80°C至 140°C (例如 80°C至 95°C、95°C至 110°C、9(TC至 120°C或 IKTC至 140°C ) 的温度下，在碱（例如三乙胺）和合适的溶剂（例如甲苯）中，使式a所示化合物与式b所 示化合物反应8-16个小时，得到式I所示的发明化合物； 其中R1-R4及X的定义和权利要求1至7中任一项相同。
9. 一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至7任一项所述化合 物，其药学可接受的盐以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
10. 权利要求1至7任一项所述化合物，其药学可接受的盐或者权利要求9所述药物组 合物，在制备用于治疗和/或预防与细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺 结核（TB)疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/536GK104211708SQ201310207307
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】黄海洪, 张新伟, 尹大力 申请人:中国医学科学院药物研究所