新的羟基红花黄色素a二价药用盐及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一种新的式（I）的羟基红花黄色素A二价药用盐化合物，特别是羟基红花黄色素A钙和羟基红花黄色素A镁的新单体化合物，以及该化合物生产方法和医药用途。本发明以天然药材红花为原料，通过强酸性H型阳离子交换树脂，红花黄色素转换为羟基红花黄色素A酸形式，再通过调节pH值，羟基红花黄色素A生成羟基红花黄色素A二价药用盐单体化合物，纯度能保证达到98.5%以上，将成为应用于抗血小板聚集、冠心病、心绞痛、急性脑缺血等诸多血液循环障碍疾病的治疗上相较于羟基红花黄色素A更安全有效、更稳定可控的单体化合物，并且具有更好水溶性和人体耐受性。其中，R如说明书所定义。
【专利说明】新的羟基红花黄色素 A二价药用盐及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明提供一种新的羟基红花黄色素药用盐，具体地说，提供一种羟基红花黄色 素 A二价药用盐及其制备方法、冻干粉针剂以及医药用途。属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 中药红花为菊科植物Carthamus tinctouiusL.的干燥花，是一种常见的活血 化淤中药，可用于冠心病、心绞痛等诸多血液循环障碍疾病的治疗。羟基红花黄色素 A (hydroxysafflor yellow A)是具有单查尔酮苷类结构的化合物，是红花药理功效的最有 效水溶性部位，可抑制血小板激活因子诱发的血小板聚集与释放，可竞争性地抑制血小板 激活因子与血小板受体的结合，是红花黄色素的活血化瘀有效成分。研究表明，它具有多方 面的心血管药理作用，可抗凝、促进纤溶、抗血栓形成、改善微循环等。
[0003] 羟基红花黄色素 A作为红花黄色素中含量最高的组分，其药用价值在心血管的应 用已得到证明，该机理也十分明确。现有技术中已经公开了大量的羟基红花黄色素 A生产 工艺，包括以红花为原料，经过水提取、大孔吸附树脂分离、葡聚糖凝胶层析以及超滤等步 骤，得到注射用的羟基红花黄色素 A。然而，现有的生产工艺所制得的羟基红花黄色素 A，产 品纯度不高，基本都存在10%以上的杂质，且这类杂质的结构性质均都未能定性，存在一定 的质量不可控性，并且影响了产品，特别是注射用药的稳定性和安全性。CN102675379A中公 开了一种从红花中提取精制羟基红花黄色素 A的方法，并具体公开了从中药红花中经过提 取、弱碱性离子交换树脂纯化、中极性大孔吸附树脂纯化和非极性大孔吸附树脂纯化、冷冻 干燥五个步骤，也仅仅得到含量为80%以上的羟基红花黄色素 A。
【发明内容】
[0004] 为克服现有技术的缺陷，本发明提供了 一种羟基红花黄色素 A二价药用盐新化合 物，其纯度能保证达到98. 5%以上，杂质个数控制在5个以下，将成为应用于冠心病、心绞 痛、脑中风等诸多血液循环障碍疾病的治疗上相较于羟基红花黄色素 A更安全有效、更稳 定可控的新的单体化合物。
[0005] 本发明技术方案如下：
[0006] 本发明目的之一是提供一种如式（I)所示的羟基红花黄色素 A二价药用盐：
[0007]
【权利要求】
1. 一种如式（I)所示的羟基红花黄色素 A二价药用盐：
R表示Ca、Mg等二价金属。
2. 根据权利要求1所述的羟基红花黄色素 A二价药用盐，其为钙盐，如下式（II)所示：
3. 根据权利要求1所述的羟基红花黄色素 A二价药用盐，其为镁盐，如下式（III)所 示：
4. 一种制备如权利要求1 一 3所述的羟基红花黄色素 A二价药用盐的方法，其包括红 花药材的提取、强酸性H型阳离子交换树脂的转换、大孔吸附树脂分离、葡聚糖凝胶分离和 超滤的步骤，其特征在于 ： (1) 红花药材的提取：红花药材为原料，水提取得到含有红花黄色素的提取液； (2) 强酸性H型阳离子交换树脂转换：将步骤（1)制得的提取液过强酸性H型阳离子交 换树脂柱，收集含羟基红花黄色素 A的洗脱液，用氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸镁或者碳酸钙 调PH至4-7,羟基红花黄色素 A生成如式（I)所示的羟基红花黄色素 A二价药用盐； (3) 大孔吸附树脂分离：将步骤（2)制得的含羟基红花黄色素 A二价药用盐的洗脱液用 大孔吸附树脂柱分离，以水为洗脱剂，收集洗脱液，减压浓缩，得到羟基红花黄色素 A二价 药用盐的粗品； (4) 葡聚糖凝胶分离：将步骤（3)制得的羟基红花黄色素 A二价药用盐粗品用葡聚糖凝 胶柱层析分离，以水为洗脱剂，收集含羟基红花黄色素 A二价药用盐洗脱液； (5) 超滤：将步骤（4)所得含羟基红花黄色素 A二价药用盐洗脱液浓缩后经过滤或离心 后采用截留分子量8000-10000道尔顿的超滤膜进行超滤得到超滤液，干燥后即得所述的 羟基红花黄色素 A二价药用盐。
5. -种制备如权利要求1 一 3所述的羟基红花黄色素 A二价药用盐的方法，其包括 红花药材的提取、大孔吸附树脂分离、葡聚糖凝胶分离、超滤、酸化和转盐的步骤，其特征在 于： (1) 红花药材的提取：红花药材为原料，水提取得到含有红花黄色素的提取液； (2) 大孔吸附树脂分离：将步骤（1)制得的含红花黄色素提取液用大孔吸附树脂柱分 离，以水为洗脱剂，收集洗脱液，减压浓缩，得到红花黄色素的粗品； (3) 葡聚糖凝胶分离：将步骤（2)制得的红花黄色素粗品用葡聚糖凝胶层析分离，以水 为洗脱剂，收集含红花黄色素洗脱液； (4) 超滤：将步骤（3)所得含红花黄色素洗脱液浓缩后经过滤或离心后采用截留分子 量8000-10000道尔顿的超滤膜进行超滤得到超滤液，干燥后即得红花黄色素粉末。 (5) 酸化：将步骤（4)得到的红花黄色素粉末加水，加酸后放置冷处2?24小时，析出 淡黄色固体羟基红花黄色素 A，滤去上层液体。 (6)转盐：将步骤（5)得到的羟基红花黄色素 A，加水后用氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸镁 或者碳酸钙调PH至4-7,再用超滤膜进行超滤，冻干制得如式（I)所示的羟基红花黄色素 A 二价药用盐的精品。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其中所述的强酸性H型阳离子交换树脂选自 001*7离子交换树脂或者大孔HB-8离子交换树脂。
7. -种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-3所述的羟基红花黄色素 A二价 药用盐为活性成分和药学上可接受的载体为辅料。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其为冻干粉针剂或大输液等制剂。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其为冻干粉针剂，并用包括如下步骤的方法制 备得到： (1) 以红花药材为原料，加入温度为50?KKTC的水抽提，抽提是以水抽提2?3次， 每次0. 5?24小时，抽提用水量为红花生药重量的10?30倍，抽提后滤除药渣，将提取液 冷却至5?30°C，静置2?24小时； (2) 将步骤（1)制得的提取液过强酸性H型阳离子交换树脂，流速1?30ml/min，收集 洗脱液，用氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸镁或者碳酸钙调PH至4-7,得到包含权利要求1 一 3任 一项所述的羟基红花黄色素 A二价药用盐的洗脱液； (3) 将步骤（2)制得的洗脱液用大孔吸附树脂柱分离，以纯化水为洗脱剂，洗脱流速 10?30ml/min，收集洗脱液，减压浓缩，得羟基红花黄色素 A二价药用盐浓缩液粗品； (4) 将步骤（3)得到的羟基红花黄色素 A二价药用盐浓缩液粗品过滤或离心后用葡聚 糖凝胶层析分离，以纯化水为洗脱剂，洗脱流速控制线性流速为1?lOcm/h，收集含羟基红 花黄色素 A二价药用盐洗脱液，减压浓缩得浓缩液； (5) 将步骤（4)所得浓缩液经过滤或离心后采用截留分子量8000-10000道尔顿的超滤 膜进行超滤得到超滤液； (6) 将步骤（5)所得超滤液经冷冻干燥，即得羟基红花黄色素 A二价药用盐精品； (7) 将步骤（6)得到的羟基红花黄色素 A二价药用盐精品溶解于注射用水，经采用 0. 22 μ m的微孔滤膜或者截留分子量8000-10000道尔顿的超滤膜过滤后分装于瓶中，冷冻 干燥后，即得到羟基红花黄色素 A二价药用盐冻干粉针； 其中，所述的强酸性H型阳离子交换树脂是用001*7离子交换树脂或者大孔HB-8离子 交换树脂； 所述的大孔吸附树脂是用HZ801大孔吸附树脂；所述的葡聚糖凝胶层析是用葡聚糖凝 胶 LH-20。
10. 权利要求1 一 3任一项所述的羟基红花黄色素 A二价药用盐在制备药物中的应用， 其中所述的药物具有抗PAF或ADP诱导的血小板聚集作用，用于治疗或者预防涉及心肌缺 血、脑缺血、血栓形成所致损伤疾病。
【文档编号】A61P9/10GK104230864SQ201310231483
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月8日 优先权日:2013年6月8日
【发明者】叶凤起, 蔡犇, 卢敏, 陈勇灵 申请人:浙江永宁药业股份有限公司