一种治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的外用制剂：秦艽15-25份、青风藤15-25份、白芍15-25份、当归15-25份、雷公藤10-20份。本发明还提供了该外用药物组合物的制备方法和用途。本发明外用药物组合物用于治疗类风湿性关节炎，药效明显，可控，且使用简便，为临床提供了一种新的用药选择。
【专利说明】一种治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物。
【背景技术】
[0002]类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种自身免疫性疾病，是以关节滑膜炎症为主要特征并伴有多系统受累的慢性炎症，好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。发病机制目前尚未完全明确，感染和自身免疫反应是发病和病情迁移的重要因素，内分泌、遗传和环境等因素增加了其易感性。RA在全世界的发病率为0.3%?1%，国内为0.32%?0.36%，各年龄群均可发病。主要表现为周围对称性的多关节慢性非特异性炎症，发病早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期可出现不同程度的关节僵硬畸形，同时伴有骨和骨骼肌的萎缩，且极易致残，起病I年内致残率约20%，10年内高达60%。对患者的生理、心理带来不良影响，严重的影响患者的生活质量。因此，针对RA治疗药物的研究开发具有重要意义。
[0003]近年来，我国RA患者人数已超过400万，临床上常用的药物有非甾体抗炎药、慢作用药物、糖皮质激素等，但其治疗效果欠佳。非留体抗炎药一直是RA治疗药物的主要用药类别，临床常用的有吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬等，该类制剂主要通过抑制环氧化酶(COX)的活性，减少花生四烯酸代谢所生成的前列腺素、血栓素等炎性介质的释放，从而改善炎症症状，对疼痛的解除等有一定的疗效，但不能改变RA的病理进程，且有一定的胃肠道反应；慢作用抗风湿药物被认为有控制病情进展的可能，作用于RA病程中的不同免疫成分，常用的药物有甲氨蝶呤、环孢素、青霉胺和金制剂等，此类药物常作用于免疫细胞，能较好的改善RA的症状、防止关节的破坏，但因价格较高使其应用受到了限制；糖皮质激素类药物可以迅速、明显的改善类风湿关节炎症状，但是停药后常有反弹现象，而且会随着疗程的延长产.生骨质疏松、高血压、肥胖等不良反应。
[0004]临床专家认为，理想的抗类风湿药物应具有①确切的抗炎镇痛疗效；②不引起胃肠损伤；③合理的治疗费用。因此，临床需要安全、有效、经济的RA治疗药物。
[0005]中医药在RA治疗中具有独特的优势，RA属于祖国医学中“痹症”的范畴，早在中国古代就对其作了详细的记载，如《素问?痹症论》中就详细的阐述“风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹”;张子和也在《儒门事亲》中提出“痹病以湿热为源，风寒为兼，三气合而为痹”。中医在其整体观念和辨证论治的基础上，在治疗方面总结出祛风、散寒、除湿、清热以及活血化瘀、舒经通络等治疗法则，尤其以“内病外治”理论为经典，使药物直接与病灶部位接触，以达到迅速发挥药物疗效的目的，快速缓解了患者的痛苦，清代名医徐洄溪认为“用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较之服药尤有力，此至妙之法也”，清代吴师机所著《理瀹骈文》中也有“外治之理即内治之理，殊途而同归”的记载。
[0006]此外，与化药相比，中药具有多成分、多途径、多靶点的作用特点，作用更为全面，同时，外用经皮给药的形式，避免了肝脏的首过效应、毒副作用更小。因此，中医药外治RA具有独特的优势。
[0007]凝胶膏剂是一种新型外用贴剂，原名为巴布膏剂，俗称水凝胶，是将提取物、饮片和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于裱褙材料上制成的外贴膏剂。由于该剂型以水溶性高分子材料为基质，与皮肤的亲和性较好，增强了皮肤的水合作用而有利于皮肤的吸收。除了具有传统外用制剂避过肝脏的首过效应和胃肠道破坏、维持恒温、持久的血药浓度等特点外，该剂型还具有载药量大、生物利用度高、透气性好、皮肤刺激性小等优点。因此，该剂型适合于RA病情漫长、患者需长期用药等特点。
【发明内容】
[0008]本发明的技术方案是提供了一种治疗治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
[0009]本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的外用制剂:
[0010]秦艽15-25份、青风藤15-25份、白芍15-25份、当归15-25份、雷公藤10-20份。
[0011]进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的外用制剂:
[0012]秦艽20份、青风藤20份、白芍20份、当归20份、雷公藤15份。
[0013]本发明药物组合物是由秦艽、青风藤、白芍、当归、雷公藤的水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅料性成分制备而成的外用制剂。
[0014]其中，所述的外用制剂是贴膏剂、釘剂、涂膜剂、凝胶剂、膏药、软膏剂；其中，所述的贴膏剂为橡胶膏剂、凝胶.膏剂、贴剂。
[0015]其中，所述的膏剂是凝胶膏剂，其中，每片含秦艽以龙胆苦苷(C16H2tlO9)计不得少于51.16mg0
[0016]其中，所述的凝胶膏剂是由下述重量配比的原料和辅料制备而成:
[0017]秦艽318.5-591.5 份、青风藤 318.5-591.5 份、白芍 318.5-591.5 份、当归318.5-591.5份、雷公藤238-442份、黏合剂46.2-85.8份、赋形剂17.5-32.5份、交联剂
1.26-2.34份、交联调节剂1.96-3.64份、保湿剂87.5-162.5份、促进渗透剂22.4-41.6份。
[0018]其中，所述的黏合剂选自聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素类、明胶中的一种或两种以上的混合；所述的赋形剂选自卡波姆、高岭土、二氧化钛、碳酸钙、氧化锌、滑石粉中的一种或两种以上的混合；所述的保湿剂选自丙二醇、甘油、蓖麻油；所述的交联剂选自交联剂是铝盐，如甘氨酸铝、氢氧化铝、三氯化铝、甘羟铝中的一种或两种以上的混合；所述的交联调节剂选自柠檬酸、酒石酸；所述的促进渗透剂选自氮酮、丙二醇、冰片中的一种或两种以上的混合。
[0019]其中，所述的凝胶膏剂是由下述重量配比的原料制备而成:
[0020]秦艽455份、青风藤455份、白芍455份、当归455份、雷公藤340份、聚丙烯酸钠66份、卡波姆25份、甘氨酸铝1.8份、柠檬酸2.8份、甘油100份、蓖麻油25份、冰片32份。
[0021]本发明还提供了一种制备所述的外用药物组合物，它包括如下步骤:
[0022]a、称取重量配比的原料药；
[0023]b、当归提取挥发油，提取液备用；[0024]C、秦艽、青风藤、白芍、雷公藤加水或乙醇提取，加入b步骤的当归提取液，浓缩；
[0025]d、将c步骤浓缩的浸膏与b步骤的当归挥发油混合，加入药学可接受的辅料或辅助性制备成药学上常用的外用制剂。
[0026]进一步优选地，b步骤所述的当归提取挥发油的方法为水蒸气蒸馏法或超临界流体萃取法；所述的乙醇为50%乙醇。
[0027]本发明还提供了该外用药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
[0028]本发明药物原料中以秦艽为君，擅袪风湿，舒筋络，清虚热，为治疗痹证的要药；青风藤为臣，助秦艽祛风湿，且其有通经络、利小便的功效，使邪有出路；纯用辛散之品，恐耗气伤津，故用白芍养血柔肝，缓中止痛，敛阴收汗；配以当归，其具有补血、活血、调经止痛、润燥滑肠的功效，使血活风散且不伤阴血；佐以雷公藤祛风、解毒、杀虫。诸药配合，共奏祛风清热，养血通络之效。
[0029]本发明外用药物组合物用于治疗类风湿性关节炎，药效明显，可控，且使用简便，为临床提供了一种新的用药选择。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]图1改良Franz扩散池结构图
[0031]图2龙胆苦苷对照品HPLC图谱
[0032]图3空白皮肤接收介质HPLC图谱
[0033]图4本发明药物凝胶膏剂接收介质的HPLC图谱.【具体实施方式】
[0034]实施例1本发明药物原料药提取
[0035]原料组方:秦究20g青风藤20g白苟20g当归20g雷公藤15g
[0036]当归采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，药材粉碎为10目，加10倍量的水，浸泡3h，提取8h，分别收集挥发油和提取液备用。秦艽、青风藤、白芍雷公藤4味药，浸泡lh，分别用9倍量、8倍量、8倍量的50%乙醇加热回流三次，每次I小时。提取液回收乙醇至无醇味，与挥发油提取后的母液合并浓缩。
[0037]实施例2本发明药物凝胶膏剂的制备
[0038]原料:秦究455g、青风藤455g、白苟455g、当归455g、雷公藤340g、聚丙烯酸钠66g、卡波姆25g、甘氨酸招1.8g、朽1檬酸2.8g、甘油100g、蓖麻油25g、冰片32g、水IOOOg ；共计100贴。
[0039]制法:以上五味药，当归粉碎过10目筛，加10倍量水，浸泡3h，水蒸气蒸馏法蒸馏8h，分别收集挥发油和提取液备用，其余4味药浸泡lh，分别用9倍量、8倍量、8倍量的50%乙醇加热回流三次，每次I小时，提取液回收乙醇至无醇味，与挥发油提取后的母液合并浓缩至相对密度为1.25?
[0040]1.30 (50°C)的浸膏，再将挥发油加入，搅拌，得总浸膏。称取处方量的聚丙烯酸钠，用甘油分散均匀后加入适量水，溶胀均匀作为A相；卡波姆加适量水溶胀后与上述总浸膏混合均匀，再将用蓖麻油分散均匀的甘氨酸铝加入其中，搅拌均匀作为B相；冰片作为C相；柠檬酸水溶液作为D相与C两相混合均匀后，再加入A相混合均匀，最后与D相混勻后，60°C、
[0041]100r/min条件下炼和20min，调节涂布厚度为2.5mm，涂于无纺布上上，60°C烘干，剪裁成7cmX IOcm大小，共得100贴本发明药物凝胶膏剂。
[0042]【检查】含膏量照贴膏剂含膏量测定第二法(《中国药典》2010年版一部附录II)测定，每 IOOcm2 应为 11.83 - 14.45g。
[0043]赋形性照凝胶膏剂赋形性试验(《中国药典》2010年版一部附录I I)测定，应符合规定。
[0044]黏附性取本品3片，除去盖衬，使互不重叠，在室温放置2小时以上。置于与水平面成30°的斜板中央，取10号钢球，照贴膏剂黏附力测定法(《中国药典》2010年版一部附录ΧΠ第一法)测定，应符合规定。
[0045]【含量测定】照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版一部附录VID)测定。
[0046]色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水溶液(梯度洗脱，O-20min，25-35%A，20-25min，35-95%A)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按龙胆苦苷峰计算应不低于3000。
[0047]对照品溶液的制备精密称取龙胆苦苷对照品适量，用甲醇制成每Iml含0.5mg的溶液，即得。
[0048]供试品溶液的制备取本品I片，除去盖衬，剪成小片，取约2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%甲醇50ml，浸泡20min，称定重量，超声提取30min，取出放冷，用相应的溶剂补足重量，摇匀滤过，取续滤液，即得。
[0049]测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5 μ 1，注入高效液相色谱仪，测定，即得。
[0050]本品每片含秦究以龙胆苦苷(C16H2tlO9)计不得少于51.16mg。
[0051 ] 实施例3本发明药物原料工艺参数筛选试验
[0052]1.当归中挥发油的提取工艺研究
[0053]1.1仪器与试药
[0054]SB500克型粉碎机(上海广沙工贸有限公司)；挥发油提取器(上海仪器制造厂);YP202N电子天秤(上海精密科学仪器有限公司)；水为去离子水。
[0055]1.2方法与结果
[0056]1.2.1当归挥发油的提取
[0057]参照2010年版《中国药典》(一部)附录X D，取当归100g，置圆底烧瓶中，加入沸石数粒及数倍量水，连接挥发油提取器与冷凝管，浸泡一定时间，缓缓加热致沸，并保持微沸数小时后停止加热，静置2h以上，读取油层体积，计算挥发油提取率。
[0058]挥发油提取率(ml/100g)=挥发油体积/药材质量X 100%
[0059]1.2.2当归挥发油提取工艺的单因素实验
[0060]1.2.2.1蒸馏时间对挥发油提取率的影响
[0061]按照“1.2.1”项下方法，称取当归饮片5份，每份100g，均加入10倍量的水，室温下浸泡3h后，连接挥发油提取器与冷凝回流管，分别水蒸气蒸馏2、4、6、8、IOh提取挥发油，计算挥发油的提取率，结果见表I。
[0062]表I蒸馏时间对挥 发油提取率的影响结果[0063]
【权利要求】
1.一种治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料药制备而成的外用制剂: 秦艽15-25份、青风藤15-25份、白芍15-25份、当归15-25份、雷公藤10-20份。
2.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料药制备而成的外用制剂: 秦艽20份、青风藤20份、白芍20份、当归20份、雷公藤15份。
3.根据权利要求1或2所述的外用药物组合物，其特征在于:它是由秦艽、青风藤、白芍、当归、雷公藤的水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅料性成分制备而成的外用制剂。
4.根据权利要求3所述的外用药物组合物，其特征在于:所述的外用制剂是贴膏剂、酊齐U、涂膜剂、凝胶剂、膏药、软膏剂；其中，所述的贴膏剂为橡胶膏剂、凝胶膏剂、贴剂。
5.根据权利要求4所述的外用药物组合物，其特征在于:所述的贴膏剂是凝胶膏剂，其中，每片含秦究以龙胆苦苷(C16H2tlO9)计不得少于51.16mg0
6.根据权利要求5所述的外用药物组合物，其特征在于:所述的凝胶膏剂是由下述重量配比的原料和辅料制备而成:
秦艽 318.5-591.5 份、青风藤 318.5-591.5 份、白芍 318.5-591.5 份、当归 318.5-591.5份、雷公藤238-442份、黏合剂46.2-85.8份、赋形剂17.5-32.5份、交联剂1.26-2.34份、交联调节剂1.96-3.64份、保湿剂87.5-162.5份、促进渗透剂22.4-41.6份。 其中，所述的黏合剂选自聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素类、明胶中的一种或两种以上的混合；所述的赋形剂选自卡波姆、高岭土、二氧化钛、碳酸钙、氧化锌、滑石粉中的一种或两种以上的混合；所述的保湿剂选自丙二醇、甘油、蓖麻油；所述的交联剂选自交联剂是铝盐，甘氨酸铝、氢氧化铝、三氯化铝、甘羟铝中的一种或两种以上的混合；所述的交联调节剂选自柠檬酸、酒石酸；所述的促进渗透剂选自氮酮、丙二醇、冰片中的一种或两种以上的混合。
7.根据权利要求6所述的外用药物组合物，其特征在于:所述的凝胶膏剂是由下述重量配比的原料制备而成: 秦艽455份、青风藤455份、白芍455份、当归455份、雷公藤340份、聚丙烯酸钠66份、卡波姆25份、甘氨酸铝1.8份、柠檬酸2.8份、甘油100份、蓖麻油25份、冰片32份。
8.一种制备权利要求1-4任意一项所述的外用药物组合物，它包括如下步骤: a、称取重量配比的原料药； b、当归提取挥发油，提取液备用； C、秦艽、青风藤、白芍、雷公藤加水或乙醇提取，加入b步骤的当归提取液，浓缩； d、将c步骤浓缩的浸膏与b步骤的当归挥发油混合，加入药学可接受的辅料或辅助性制备成药学上常用的外用制剂。
9.根据权利要求8所述的外用药物组合物的制备方法，其特征在于:b步骤所述的当归提取挥发油的方法为水蒸气蒸馏法或超临界流体萃取法；所述的乙醇为50%乙醇。
10.权利要求1-7任意一项所述的外用药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
【文档编号】A61K36/71GK103432217SQ201310332120
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月1日 优先权日:2013年8月1日
【发明者】杨荣平, 秦剑, 严倩茹, 王云红, 张小梅, 励娜, 胡荣, 徐月 申请人:重庆市中药研究院