异硫氰酸酯类化合物与激素类药物的联合应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及异硫氰酸酯类化合物与激素类药物的联合应用。具体地，本发明公开了一种组合物，所述组合物包括：(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为内分泌疗法的激素类抗癌药物，并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1-1000：1000-1。本发明还公开了一种活性成分组合、药盒、药物组合物及其在制备抗前列腺癌药物中的用途。本发明的组合物、活性成分组合和药盒具有优异的抑制前列腺癌细胞生长的作用。
【专利说明】异硫氰酸酯类化合物与激素类药物的联合应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包括异硫氰酸酯类化合物或其衍生物和 内分泌疗法的激素类抗癌药物的组合物、药盒和药物组合物，以及其在制备治疗前列腺癌 药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌（prostatic cancer, PCa)是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，目前已居男 性癌症发病率的第3位，而且近年来出现加速上升的趋势。前列腺癌正在严重地影响着我 国50岁以上男性的生活质量和预期寿命。由于对前列腺癌的认识和重视不够，未能做到早 检查、早发现、早治疗(发达国家，有关前列腺癌的检查已是中老年男性健康检查的必查项 目之一)，我国发现的前列腺癌大多是晚期病例，为有效的治疗带来了极大的难度，并且已 经成为泌尿外科领域关注的重点之一。
[0003] 绝大多数的前列腺癌患者在发病的初期和中期可采用手术切除、放射性治疗和药 物治疗，而晚期患者则使用荷尔蒙治疗或睾丸切除术治疗。在治疗效果和副反应方面，几 种方法都存在一定的局限性。比如手术切除后，大多数患者都出现排尿困难和性生活障碍 等副作用，有些长达几年。目前，治疗前列腺癌的药物种类很多，根据各种药物作用机制和 不良反应的差异，在临床工作中，常常并不是单用某一种药物，而是根据患者的病情联合用 药，以达到更好的治疗效果。目前已经取得了一定的治疗效果，但还存在一定的局限性及副 反应。
[0004] 晚期前列腺癌患者已无法采用手术切除，内分泌治疗是目前的主要治疗方法。内 分泌治疗的主要方法有药物或手术去势、对靶细胞的雄激素阻断、5 α -还原酶抑制剂、抗肾 上腺分泌药物等。常用的药物主要有亮丙瑞林、戈舍瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、恩杂鲁胺、阿 比特龙等。大多数患者起初都对去势或联合治疗有效，但经过14?30个月后，几乎所有患 者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌，对内分泌治疗出现耐药性。在激素非依赖发 生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效，称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC)，而对 二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前列腺 癌（HRPC)。
[0005] 对于AIPC和HRPC的产生机制，目前并不清楚。更无有效的治疗药物，是世界性难 题，也是前列腺癌患者死亡的主要原因。寻找新型抗癌药物，从而增强内分泌治疗效果、有 效地延缓或逆转AIPC和HRPC的产生，是目前面临的重点和难点。
[0006] 异硫氰酸酯类化合物（ITCs)源自于人类最普遍食用的蔬菜。国内外同行对其的 研究已达数十年，通过体内外动物试验发现了 ITCs对多种癌症具有有效的预防作用，流行 病学的研究也证实了摄入含有ITCs的蔬菜能够有效地减少人患癌症的风险。基础研究表 明异硫氰酸酯类化合物是既能抑制异常的DNA甲基化又能抑制组蛋白脱乙酰基酶的双重 抑制剂，可用于治疗和预防恶性肿瘤。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种用于前列腺癌治疗的组合物、药盒以及活性成分的组 合，及其在制备治疗前列腺癌药物中的用途，利用两种活性成分的协同作用，以增强治疗前 列腺癌的效果。
[0008] 本发明的第一方面提供了一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
[0009] (A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其 衍生物；
[0010] (B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为内分泌疗法的激素类抗癌 药物；
[0011] 并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1-1000 :1〇〇〇-1。
[0012] 在另一优选例中，第一活性成分与第二活性成分的质量比优选为1-100 :100-1、 更优选为1-20 :20-1。
[0013] 在另一优选例中，第一活性成分的含量为1-99%，以组合物的总重量计。优选为 30-99%，更优选为 40-99%。
[0014] 在另一优选例中，第二活性成分的含量为1-99%，以组合物的总重量计。优选为 1-70%，更优选为1-60%。
[0015] 在另一优选例中，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物或如式（II)所示的衍 生物：
[0016] A-NCS (式 I)
[0017] 在式I中：
[0018] NCS为异硫氛酸醋基；
[0019] A 为-X& 或 _CR2R3R4，其中
[0020] X 为-(CH2) η-，η 为 0-6 的整数；
[0021] 札为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚 硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三 甲基娃基、取代或未取代的苯基；
[0022] 所述的"取代"指基团中一个或多个Η被选自下组的取代基所取代滷素原子、甲 基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、 二氣甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基；
[0023] R2、R3、R4各自独立地为Η、苯基或(V3烷基；
[0024]
【权利要求】
1. 一种组合物，其特征在于，所述组合物包括： (A) 治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生 物； (B) 治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为内分泌疗法的激素类抗癌药 物； 并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1-1000:1〇〇〇-1。
2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物 或如式（II)所示的衍生物： A-NCS 试 I) 在式I中， NCS为异硫氛酸醋基； A为其中， X为-(CH2)n-，n为0-6的整数； 札为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰 基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基 娃基、取代或未取代的苯基； 所述的"取代"指基团中一个或多个Η被选自下组的取代基所取代：卤素原子、甲基、溴 甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟 甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基； R2、R3、R4各自独立地为Η、苯基或Ch烷基； 在式II中：
A如式I中所定义； R5为氢或通过硫原子与
的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱 氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸（C1-6烷基）酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸（(^_6烷基） 酯。
3. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分选自下组：异硫氰酸 酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合； 其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄 基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己 基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(莱菔硫烷)、异硫氰酸 α -甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸 酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰 酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰 酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸 酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2, 3, 4-三氟苯基异硫氰 酸酯、2, 5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉）乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基）苯基异 硫氰酸酯、2_(二氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基）苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三 氟甲基）苯基异硫氰酸酯、3, 5-双（三氟甲基）苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基）丙基异 硫氰酸酯、3_(三氟甲基）苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基）丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫 基）丙基异硫氰酸酯、3_(甲硫基）苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲 基）苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基）苯基异硫氰酸 酯、4-(二氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基）苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰 酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、 2-(4-异硫氰酸苯氧基）甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸（2-氟苯）酯、异硫 氰酸（3-氟苯）酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异 硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰 酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2, 4, 5-三氯异硫氰酸苯酯、2, 4, 6-三氯异硫氰酸苯酯、2, 4-二氟 异硫氰酸苯酯、2, 5-二氟异硫氰酸苯酯、2, 6-二氟异硫氰酸苯酯、2, 6-二甲基异硫氰酸苯 酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲 基）异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1，4-二硫异氰酸 酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基）异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3, 4, 5-三 甲氧基异硫氰酸苯酯、3_(三氟甲硫基）异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基）异硫氰酸苯 酯、4-甲基-3-(三氟甲基）异硫氰酸苯酯、2, 3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2, 4-二氯苯基异 硫代氰酸酯、2, 5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2, 6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基）乙 基异硫代氰酸酯、2_(乙氧基羰基）苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸 酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3, 4-二氯苯基异硫代氰 酸酯、3, 5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基）苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异 硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯。
4. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二活性成分选自下组中的一种或 多种：促性腺激素类药物、抗雄激素类药物、抗肾上腺分泌及皮质激素药物、雌激素孕激素 药物、5 α -还原酶抑制剂、雄激素受体信号抑制剂、CYP450cl7抑制剂。
5. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二活性成分选自下组中的一种或 多种：亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、西曲瑞克、阿巴瑞克、比卡鲁胺、氟他胺、尼 鲁米特、己烯雌酚、环丙孕酮、甲地孕酮、恩杂鲁胺、阿比特龙、酮康唑、氨鲁米特、强的松、泼 尼松。
6. -种药盒，其特征在于，所述的药盒包括： (Α)含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂； (Β)含有内分泌疗法的激素类抗癌药物的第二制剂； (C)使用说明书。
7. -种活性成分的组合，其特征在于，所述组合包括以下组分或由以下组分组合而 成： (Α)第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物； (Β)第二活性成分，所述第二活性成分为内分泌疗法的激素类抗癌药物。
8. 如权利要求1所述的组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于制备抑制癌细胞 的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物。
9. 一种体外非治疗性抑制前列腺癌细胞生长的方法，其特征在于，包括步骤：使用权 利要求1所述的组合物或权利要求7所述的活性成分的组合，来抑制前列腺癌细胞的生长。
10. -种用于治疗前列腺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有： (A) 治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生 物； (B) 治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为内分泌疗法的激素类抗癌药 物； (C) 药学上可接受的载体， 并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1-1000:1〇〇〇-1。
【文档编号】A61K31/26GK104117064SQ201310352414
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年8月13日 优先权日:2013年4月28日
【发明者】程景才, 张春侠, 程志维 申请人:无锡杰西医药科技有限公司