人参皂苷Rd或其肠溶制剂及用途
【专利摘要】本发明涉及一种人参皂苷Rd或其制剂及用途。具体地，本发明公开了一种人参皂苷Rd或其制剂在预防和/或治疗结肠肿瘤的药物中的用途，具有施用剂量低、安全性高等优点。
【专利说明】人参皂苷Rd或其肠溶制剂及用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及人参皂苷Rd或其肠溶制剂及其在预防 和治疗结肠癌中的用途。
【背景技术】
[0002] 结直肠癌（Colorectal cancer, CRC)是指结肠或直肠粘膜上皮在环境或遗传等多 种致癌因素作用下发生的恶性病变。随着社会生活水平的不断提高，饮食习惯和饮食结构 的改变以及人口老龄化，结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势，大多数患者发现时 已属于中晚期，预后不良，死亡率较高。结直肠癌的病因尚未明确，可能与环境因素、遗传因 素、大肠腺瘤、慢性大肠炎症等有关。近年来的研究认为其发展途径为"正常粘膜一异常腺 窝病灶一腺瘤一腺癌"。结直肠癌的治疗以手术切除癌肿为首选，辅之以放射治疗、化疗药 物治疗及中医药治疗等。然而并没有一种有效治疗结肠癌的药物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的之一提供人参皂苷Rd在预防和治疗结肠肿瘤中的新用途。
[0004] 本发明的另一目的在于提供用于预防和治疗结肠肿瘤的含有人参皂苷Rd的肠溶 性药物组合物。
[0005] 在本发明的第一方面中，提供了人参皂苷Rd的用途，用于制备预防和/或治疗结 肠肿瘤的肠溶性药物。
[0006] 在另一优选例中，所述肠溶性药物为选自下组的剂型：肠溶性口服制剂、肠道栓 齐U、灌肠制剂。
[0007] 在另一优选例中，所述肠溶性口服制剂选自下组：肠溶胶囊剂、肠溶片剂、肠溶微 囊剂、肠溶颗粒剂、肠溶滴丸剂。
[0008] 在另一优选例中，所述灌肠制剂包括：灌肠液。
[0009] 在另一优选例中，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物的单位剂量为l-150mg/剂；和/ 或
[0010] 按大鼠单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物的施用剂量为0. l-30mg/ kg ;和/或
[0011] 按患者单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物的施用剂量为 0. 016-2. 5mg/kg〇
[0012] 在另一优选例中，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物的单位剂量为25-50mg/剂。
[0013] 在另一优选例中，按小鼠单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物的施用剂 量为 0· l_15mg/kg 或 0· 2_30mg/kg ;较佳地，为 5-10mg/kg 或 2. 5_5mg/kg。
[0014] 在另一优选例中，按患者单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物的施用剂 量为 0· 4-0. 8mg/kg。
[0015] 在另一优选例中，所述肠溶性药物还具有以下特性：
[0016] (1)抑制结肠肿瘤数的增加；和/或
[0017] (2)抑制结肠异常隐窝病灶数的增加。
[0018] 在另一优选例中，抑制结肠肿瘤数的抑制率> 40% ;较佳地> 50% ;更佳地 彡 60%。
[0019] 在另一优选例中，抑制异常隐窝病灶数的抑制率> 11% ;较佳地> 30% ;更佳地 彡 50%。
[0020] 在另一优选例中，所述肠溶性药物还具有以下特性：
[0021] (a)减轻致癌物质引起的腹泻症状；和/或
[0022] (b)抑制致癌物质引起的大肠炎症。
[0023] 在另一优选例中，所述致癌物质包括：DMH (二甲基肼，1，2-Dimethylhydrazine dihydrochloride)、DMH+DSS (葡聚糖硫酸钠）、氧化偶氮甲烧（azoxymethane，AOM)或 A0M+DSS。
[0024] 在本发明第二方面中，提供了一种用于预防和/或治疗结肠肿瘤的肠溶性药物组 合物，以人参皂苷Rd为活性成分。
[0025] 在另一优选例中，所述肠溶性药物组合物为选自下组的剂型：肠溶性口服制剂、肠 道栓剂、灌肠制剂。
[0026] 在另一优选例中，所述肠溶性口服制剂选自下组：肠溶胶囊剂、肠溶片剂、肠溶微 囊剂、肠溶颗粒剂、肠溶滴丸剂。
[0027] 在另一优选例中，所述灌肠制剂包括：灌肠液。
[0028] 在另一优选例中，所述肠溶性药物组合物还含有药学上可接受的载体。
[0029] 在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括：虫胶、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、 纤维素类肠溶材料及其衍生物、丙烯酸树脂类、可可豆脂、半合成甘油脂肪酸酯、甘油明胶、 聚乙二醇、淀粉。
[0030] 在另一优选例中，所述人参阜苷Rd或肠溶性药物组合物的单位剂量为l-150mg/ 剂；和/或
[0031] 按大鼠单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物组合物的施用剂量为 0·l-30mg/kg ;和 / 或
[0032] 按患者单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物组合物的施用剂量为 0. 016-2. 5mg/kg〇
[0033] 在另一优选例中，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物组合物的单位剂量为25_50mg/ 剂。
[0034] 在另一优选例中，按小鼠单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物组合物的 施用剂量为 〇· l-15mg/kg 或 0· 2-30mg/kg ;较佳地，为 5-10mg/kg 或 2. 5-5mg/kg。
[0035] 在另一优选例中，按患者单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物组合物的 施用剂量为〇· 4-0. 8mg/kg。
[0036] 在另一优选例中，所述人参皂苷Rd为从三七中提取的人参皂苷Rd单体；所述人参 皂苷Rd单体的纯度彡95%。
[0037] 在另一优选例中，所述从三七中提取的人参皂苷Rd单体还含有人参皂苷RbU人 参皂苷Rb2、人参皂苷Rc。
[0038] 在另一优选例中，所述人参阜苷Rd还可以是从五加科人参属植物（如人参、西洋 参等）的根、花、叶、芦头、茎、果实中提取的人参皂苷Rd单体。
[0039] 在另一优选例中，所述肠溶性药物组合物还含有其它的治疗剂，所述其它的治疗 剂包括：维生素 D及其衍生物、盐酸二甲双胍、叶酸、阿司匹林。
[0040] 在本发明第三方面中，提供了一种预防和/或治疗结肠肿瘤的方法，包括步骤：给 需要预防和/或治疗的对象施用安全有效量的人参皂苷Rd或本发明第二方面所述的肠溶 性药物组合物。
[0041] 在另一优选例中，所述需要治疗的对象为患有结肠肿瘤的哺乳动物或人。
[0042] 在另一优选例中，按大鼠单位体重计算，所述安全有效量为0. l_30mg/kg ;较佳 地，为 〇· l-15mg/kg 或 0· 2_30mg/kg ;更佳地，为 5-10mg/kg 或 2. 5_5mg/kg。
[0043] 在另一优选例中，按患者单位体重计算，所述安全有效量为0. 016-2. 5mg/kg ;较 佳地，〇· 16 - I. 6mg/kg 或 0· 4-0. 8mg/kg。
[0044] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【专利附图】
【附图说明】
[0045] 图1为正常腺窝。
[0046] 图 2 为 ACF(AC=I)。
[0047] 图 3 为 ACF (AC=2)。
[0048] 图 4 为 ACF (AC=3)。
[0049] 图 5 为 ACF (AC 彡 4)。
[0050] 图6为粘膜溃疡。
[0051] 图7为大肠粘膜（正常）。
[0052] 图8为大肠粘膜（发生肿瘤）。
【具体实施方式】
[0053] 本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现人参皂苷Rd具有优异的预防和治 疗结肠肿瘤的作用，尤其是人参皂苷Rd肠溶性药物组合物，其在较低的施用剂量下，即可 显示出优异的预防和/或治疗效果，因此毒副作用更低、药物安全性更高。在此基础上，发 明人完成了本发明。
[0054] 人参皂苷Rd单体
[0055] 人参皂苷Rd单体是从三七总皂苷中分离提取出来的单体，三七总皂苷是五加科 植物三七的有效成分。人参皂苷Rd单体占总皂苷的4. 07%，是其中主要具有显著药理活性 成分的四种阜苷之一（Rgl、Rbl、Rl、Rd)。人参阜苷Rd单体还广泛存在于五加科人参属植 物的根、花、叶、芦头、茎、果实中。提取方法以梯度洗脱进行分离纯化为主。
[0056] 人参阜苷Rd单体（Ginsenoside Rd)是四环三廠类衍生物，属原人参二醇型阜苷。 它的中文化学名为20- (S)-原人参二醇-3 [0- β -D-批喃葡萄糖（1 - 2) - β -D-批喃葡萄糖 苷]-2〇-〇- β -D-批喃葡萄糖苷（20 (S) -Protopanaxadiol-3 [0- β -D-glucopyranosyl (1 - 2)-β -D-glucopyranosyl]-2〇-〇_P -D - glucopyranoside)，分子式：C48H82 018，相对分子量 947. 15 ;外观为白色至微黄色粉末，无臭，易溶于甲醇、乙醇、丙二醇及正丁醇，溶于丙酮、氯 仿及热水。主要理化常数为：熔点206-209°C，在甲醇介质中紫外吸收λ_ = 203ηπι。人参 皂苷Rd单体的结构见式1。
[0057]
[0058] 式 1
【权利要求】
1. 人参皂苷Rd的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗结肠肿瘤的肠溶性药物。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肠溶性药物为选自下组的剂型：肠溶性 口服制剂、肠道栓剂、灌肠制剂。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于， 所述人参皂苷Rd或肠溶性药物的单位剂量为l-150mg/剂；和/或 按大鼠单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物的施用剂量为0. l-30mg/kg ;和/ 或 按患者单位体重计算，所述人参阜苷Rd或肠溶性药物的施用剂量为0. 016-2. 5mg/kg。
4. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肠溶性药物还具有以下特性： ⑴抑制结肠肿瘤数的增加；和/或 (2)抑制结肠异常隐窝病灶数的增加。
5. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肠溶性药物还具有以下特性： (a) 减轻致癌物质引起的腹泻症状；和/或 (b) 抑制致癌物质引起的大肠炎症。
6. -种用于预防和/或治疗结肠肿瘤的肠溶性药物组合物，其特征在于，以人参皂苷 Rd为活性成分。
7. 如权利要求6所述的肠溶性药物组合物，其特征在于，所述肠溶性药物组合物为选 自下组的剂型：肠溶性口服制剂、肠道栓剂、灌肠制剂。
8. 如权利要求6所述的肠溶性药物组合物，其特征在于， 所述人参皂苷Rd或肠溶性药物组合物的单位剂量为l_150mg/剂；和/或 按大鼠单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物组合物的施用剂量为0. l-30mg/ kg ;和/或 按患者单位体重计算，所述人参皂苷Rd或肠溶性药物组合物的施用剂量为 0. 016-2. 5mg/kg〇
9. 如权利要求6所述的肠溶性药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rd为从三七中 提取的人参皂苷Rd单体；所述人参皂苷Rd单体的纯度> 95%。
10. 如权利要求6所述的肠溶性药物组合物，其特征在于，所述肠溶性药物组合物还含 有其它的治疗剂，所述其它的治疗剂包括：维生素D及其衍生物、盐酸二甲双胍、叶酸、阿司 匹林。
【文档编号】A61P1/00GK104367585SQ201310352576
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年8月13日 优先权日:2013年8月13日
【发明者】范富林, 范子悠, 余剑桥, 黄娟娟 申请人:广东泰禾医药科技有限公司