一种他扎罗汀凝胶剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种他扎罗汀凝胶剂及其制备方法，该制剂由活性成分他扎罗汀和辅料制备而成，所述的辅料包括甲基环糊精和海藻酸钠；制备方法为：甲基环糊精溶解在水中，加入处方量他扎罗汀，搅拌使溶解，得溶液Ⅰ；将海藻酸钠、抑菌剂溶解在水中，得溶液Ⅱ；将两种溶液混合，搅拌均匀，得凝胶剂。本发明制备工艺简单，凝胶稳定性好，辅料种类少，易于涂布。
【专利说明】一种他扎罗汀凝胶剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂【技术领域】，具体而言，涉及一种药物外用制剂，尤其涉及一种 他扎罗汀凝胶剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 痤疮是多种因素综合作用所致的慢性毛囊皮脂腺疾病。组织学改变首先是角化异 常。在毛囊漏斗部角质堆积形成栓塞，导致微粉刺形成。皮脂增多加上角质细胞进一步堆 积使微粉刺变成开放性或闭合性粉刺，即黑头或白头粉刺（非炎性痤疮）。上述环境有利于 痤疮丙酸杆菌的繁殖。后者释放趋化因子，引起中性粒细胞浸润，导致粉刺破裂，发展成炎 性丘疹或脓疱（炎性痤疮）。因此，迅速有效遏制微粉刺的形成是阻止病情进一步发展及治 疗痤疮的关键。
[0003] 他扎罗汀是一种新型特异性受体选择性维A酸类药物。外用他扎罗汀治疗痤疮的 机制为：抑制皮脂分泌，刺激毛囊上皮转换率增加，导致角质细胞粘聚力降低，使粉刺松动 并排除。由于抗角化作用，破坏厌氧环境，从而破坏了厌氧的痤疮丙酸杆菌的存在，间接发 挥抗炎作用，同时抑制瘢痕形成。因此，他扎罗汀可以在多个环节治疗痤疮，尤其是它强有 效的抗粉刺形成能力。他扎罗汀局部应用大多保留在皮肤表面或皮肤内，系统吸收量有限， 局部外用0. 1%他扎罗汀凝胶治疗面部痤疮26d，血浆最高水平为0. 14ng/mL，他扎罗汀透皮 吸收后，能迅速代谢成水溶性代谢产物，迅速排除，用药安全。
[0004] 他扎罗汀的化学名为：6-[(3,4_二氢-4,4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基)乙炔 基]-3-吡啶羧酸乙酯。该化合物的羧酸乙酯基团易于水解，影响药物疗效和用药安全性。 另外，他扎罗汀在苯甲醇中易溶，在醋酸乙酯中溶解，在乙腈中略溶，在乙醇中微溶，在水中 几乎不溶。由于他扎罗汀难溶于水，导致药物在基质中溶解度低，不易分散均匀，凝胶粒径 分布不均且粒径较大，稳定性不好，在存储过程中易于出现粒径不合格的现象。
[0005] CN1528313A公开了一种治疗银屑病的复方外用药物，含有下列有效活性成分（重 量百分比）：他扎罗汀0. 025?0. 1%，皮质激素0. 01?0. 2% ;该外用药物将上述有效活 性成分与常规基质载体制成凝胶剂、软膏剂。
[0006] CN1528328A公开一种用于治疗座疮的复方外用药物，含有他扎罗汀0. 01?2%， 抗菌药0. 25?5%。该外用药物将上述有效活性成分与常规基质载体制成凝胶剂、软膏剂。
[0007] CN102988987A
[0008] 公开一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂，含有卡泊三醇 0· 001?0· 01% (W/W)、他扎罗汀0· 05?2% (W/W)、肾上腺皮质激素类药物0· 05?2% (W/ W)。其凝胶剂的处方和制备工艺为：将处方量的卡波姆或羧甲基纤维素钠与聚山梨酯80加 入到30ml蒸馏水混合，取处方量的氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将处方 量的羟苯乙酯溶于处方量的乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质；另取处方量的卡泊三醇、 他扎罗汀及肾上腺皮质激素类药物用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7. 0 后，蒸馏水加至l〇〇g搅匀即得。
[0009] 现有技术中，凝胶基质材料选用复杂，如采用十六醇、凡士林、液体石蜡、单硬脂酸 甘油酯、甘油、增溶剂、乳化剂、羟苯乙酯等，但均未对如何有效抑制药物中的羧酸乙酯基团 水解提出解决方案。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术的不足，发明人第一个目的在于通过大量试验进行处方研究，提供 一种工艺简单、稳定性好、辅料种类少的他扎罗汀凝胶剂。
[0011] 发明人经过大量创造性实验，意外地发现，当选用海藻酸钠作为凝胶基质时，凝胶 剂不但稠度适宜，易于涂布，更令人预料不到的是药物稳定性大幅提高。具体的，发明人通 过大量试验研究并不懈思考，最终获得了如下技术方案：
[0012] 一种他扎罗汀凝胶剂，由活性成分他扎罗汀和辅料制备而成，所述的辅料包括甲 基环糊精和海藻酸钠。
[0013] 优选地，上述的他扎罗汀凝胶剂，其中他扎罗汀与甲基环糊精的重量比为 1:30-100。
[0014] 进一步优选地，上述的他扎罗汀凝胶剂，其中他扎罗汀与甲基环糊精的重量比为 1:40-70。
[0015] 优选地，上述的他扎罗汀凝胶剂，其中海藻酸钠在凝胶剂中的质量体积百分含量 为 2%-8%。
[0016] 进一步优选地，上述的他扎罗汀凝胶剂，其中海藻酸钠在凝胶剂中的质量体积百 分含量为3%-5%。
[0017] 再进一步优选地，上述的他扎罗汀凝胶剂，其中所述的辅料由甲基环糊精、海藻酸 钠、抑菌剂和水组成。
[0018] 在本发明所优选的实施例中，上述他扎罗汀凝胶剂的各组分的质量体积百分含量 在如下范围内：
[0019]
【权利要求】
1. 一种他扎罗汀凝胶剂，由活性成分他扎罗汀和辅料制备而成，其特征在于：所述的 辅料包括甲基环糊精和海藻酸钠。
2. 根据权利要求1所述的他扎罗汀凝胶剂，其特征在于：他扎罗汀与甲基环糊精的重 量比为1:30-100。
3. 根据权利要求2所述的他扎罗汀凝胶剂，其特征在于：他扎罗汀与甲基环糊精的重 量比为1:40-70。
4. 根据权利要求1所述的他扎罗汀凝胶剂，其特征在于：海藻酸钠在凝胶剂中的质量 体积百分含量为2%-8%。
5. 根据权利要求4所述的他扎罗汀凝胶剂，其特征在于：海藻酸钠在凝胶剂中的质量 体积百分含量为3%-5%。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的他扎罗汀凝胶剂，其特征在于：所述的辅料由甲基 环糊精、海藻酸钠、抑菌剂和水组成。
7. 根据权利要求6所述的他扎罗汀凝胶剂，其特征在于：各组分的质量体积百分含量 为：
8. 根据权利要求6所述的他扎罗汀凝胶剂，其特征在于：所述的抑菌剂选自如下的一 种或多种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠。
9. 一种根据权利要求6所述的他扎罗汀凝胶剂的制备方法，其特征在于包括如下步 骤： (1) 将甲基环糊精溶解在水中，加入处方量他扎罗汀，搅拌使溶解，得溶液I ; (2) 将海藻酸钠和抑菌剂溶解在水中，得溶液II ; (3) 将溶液I与溶液II混合，搅拌均匀，得他扎罗汀凝胶。
10. 根据权利要求9所述的他扎罗汀凝胶剂的制备方法，其特征在于：所述的抑菌剂选 自如下的一种或多种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸 钠。
【文档编号】A61K31/455GK104138353SQ201310401701
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年9月5日 优先权日:2013年9月5日
【发明者】王福东, 姜和平, 殷雨林, 赵亚美, 叶强, 邓建华 申请人:江苏中丹制药有限公司