一类含饱和氮杂环酰胺的二芳基甲基哌嗪化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类含饱和氮杂环酰胺取代的二芳基甲基哌嗪类化合物，或其药学可接受的酯、或其药学可接受的盐，本发明提供的化合物为δ阿片受体激动剂，可用于帕金森症的治疗，相对于现有的BW373U86和SNC80等二芳基甲基哌嗪类δ受体激动剂，本发明提供的化合物以代谢稳定性较好的饱和氮杂环酰胺结构片段替代了原有的N-二乙基酰胺，预期可提高代谢稳定性，更好地发挥化合物的治疗效果。
【专利说明】一类含饱和氮杂环酰胺的二芳基甲基哌嗪化合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类二芳基甲基哌嗪化合物，尤其涉及含饱和氮杂环酰胺取代的二芳基甲基哌嗪化合物，及其在制备治疗帕金森症的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]帕金森症(Parkinson’s disease)是一种常见的神经退行性疾病，多发于老年人，病理表现主要是多巴胺能神经元的变性死亡，导致纹状体多巴胺显著减少[1]。帕金森症的治疗目前主要针对多巴胺不足，采用左旋多巴等药物治疗[2]。但患者经三到五年治疗后疗效减弱，出现“开关”现象、异常不自主运动等副作用，并逐渐加重，严重影响患者生活质量
[2]。如在用药时辅以多巴胺激动剂，可减缓上述现象的发生，但不能防止。值得注意的是，一旦患者出现左旋多巴引起的异常不自主运动，即使改用其它多巴胺类药物也易于引发。因此，研发基于不同机制的药物成为目前帕金森症临床治疗的迫切需要。
[0003]δ受体是阿片受体的一种亚型，属于G蛋白偶联受体，分布于中枢神经系统和外周神经系统。通常认为，δ阿片受体与其它阿片受体如μ和K受体等共同参与调节对疼痛的感知，阿片药物靶向于μ、δ和Κ受体，产生相应的生理作用[3’4]。传统的阿片类药物，例如吗啡、芬太尼、美沙酮等，主要作用于中枢神经系统的μ阿片受体，常作为镇痛药物以治疗严重疼痛。研究发现，选择性δ受体激动剂如BW373U86等无强效镇痛作用[5_7]，与吗啡同时使用，能减弱吗啡引起的依赖性、呼吸抑制，并且提高吗啡的镇痛作用[8’9]。
[0004]近来的研究表明，阿片受体系统的信号传导与多巴胺系统有密切联系。在左旋多巴引起的异常不自主运动的动物模型研究中，发现基底核中内啡肽的合成量增加，在帕金森症患者尸体的组织检查中 也发现同样的现象，表明μ阿片受体活化参与了在长期左旋多巴治疗中异常不自主运动的发生发展，而选择性μ阿片受体拮抗剂可完全抑制异常不自主运动的发生[1°_12]。另一方面，在大鼠模型研究中，δ阿片受体的内源性配体脑啡肽能降低去极化引起的苍白球GABA释放，而此现象与抗帕金森症相关[13]，因而激活δ受体具有潜在的抗帕金森症作用[14_17]。
[0005]上述结果表明，具有δ受体激动活性同时无μ受体激动活性的化合物应可用于帕金森症的治疗。例如，由BW373U86 [5]衍生得到的SNC80 _，动物实验表明具有明显的抗帕金森症作用[16]。专利申请US 2007/0066625公布了一类N-二乙基酰胺二芳基甲基哌嗪类S激动剂，在利血平或氟哌啶醇诱导的帕金森症大鼠模型实验中能明显减少异常不自主运动。因此，此类化合物具备独特的优点，可明显减轻传统多巴胺药物引起的副作用，是前景良好的抗帕金森症药物。
[0006]然而，现有的δ受体激动剂大多含有较易代谢的N-二乙基酰胺或N-二甲基酰胺结构片段，限制了临床应用价值。例如SNC80 [18]，动物实验表明其代谢稳定性差，造成生物利用度低，不能口服给药。
[0007]基于前期研究，本发明的目的是提供一类含有饱和氮杂环酰胺取代的二芳基甲基哌嗪类δ阿片受体激动剂，以改善化合物的代谢稳定性。[0008]参考文献
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【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种二芳基甲基哌嗪化合物，该化合物为通式(I)所示结构式的二芳基甲基哌嗪化合物、或其药学可接受的酯、或其药学可接受的盐，
【权利要求】
1.如通式I所示的化合物，或其药学可接受的酯、或其药学可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:化合物选自 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羟基苄基)苯甲酰基-1- 口丫丁P定； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4_(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰基-1- 口丫丁P定； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲酰基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲酰基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吖丁啶； 4- ( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_氯苄基)_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羟基苄基)苯甲酰基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羟基苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4_(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷；4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羟基苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-哌啶； 4-((0-1?)-(1-(25，510-4-苄基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环庚烷 ； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羟基苄基)苯甲酰基_1_氮杂环辛烧； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环辛烷； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰基_1_氮杂环辛烧； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲酰基-1-氮杂环辛烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羟基苄基)苯甲酰基-1-氮杂环辛烷。
3.根据权利要求1或2所述化合物，当R1为羟基时，其特征在于:化合物药学可接受的酯选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三氟乙酸酯、油酸酯、硬脂酸酯。
4.根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于:化合物药学可接受的盐选自硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐。
5.一种药物组合物，其特征在于:含有权利要求1-4中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗帕金森症的药物中的应用。
【文档编号】A61P25/16GK103467391SQ201310434300
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】沈悦海, 崔本强, 伊首璞, 刘许歌, 杨帆, 张宽仁 申请人:昆明理工大学