大麻素受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及调节大麻素CB2受体活性的一些式Ia化合物及其药物组合物。本发明还涉及调节CB1受体和CB2受体二者活性的一些式Ia化合物及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及可用于治疗下述疾病的方法：疼痛，例如骨和关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛及与骨关节炎相关的疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；与多发性硬化相关的痉挛状态；自身免疫性疾病；变应性应答；CNS炎症；动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活性和炎症；与年龄相关的黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；由中风引起的损伤；痴呆；肌萎缩性侧索硬化；和帕金森病。
【专利说明】大麻素受体调节剂
[0001]本申请是中国申请号为201080049159.2、发明名称为“大麻素受体调节剂”且申请日为2010年8月27日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2010/002360)的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及调节大麻素CB2受体活性的一些式Ia化合物及其药物组合物。本发明还涉及调节CB1受体和CB2受体二者活性的一些式Ia化合物及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及可用于治疗下述疾病的方法:疼痛，例如骨和关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛及与选自下述的疾病相关的疼痛:骨关节炎、癌症、多发性硬化、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与HIV相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；与多发性硬化相关的痉挛状态；自身免疫性疾病，例如选自下述的自身免疫性疾病:多发性硬化、格-巴综合征(Guillan-Barr6 syndrome)、多发性神经根性神经病、慢性炎性脱髓鞘、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎关节炎和反应性关节炎；变应性应答，例如与选自下述的疾病相关的变应性应答:特应性皮炎、搔痒症、荨麻疹、哮喘、结膜炎、变应性鼻炎和过敏反应；CNS炎症，例如与选自下述的疾病相关的CNS炎症:阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)、中风、痴呆、肌萎缩性侧索硬化和人免疫缺陷病毒；动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活性和与选自下述的疾病相关的炎症:骨关节炎、过敏反应、贝切特病(Behcet’ s disease)、移植排斥、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒疾病、细菌疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和I型糖尿病；与年龄相关的黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；由中风引起的损伤；痴呆；肌萎缩性侧索硬化；和帕金森病(Parkinson， s disease)。
【背景技术】
[0003]大麻素(cannabinoid)为在植物和动物中均发现的一类细胞外信号传导分子。来自这些分子的信号在动物中通过两种G蛋白偶联受体即大麻素受体I(CB1)和大麻素受体2(CB2)来介导。CB1最大量地表达在CNS的神经元中，但也以较低浓度存在于多种外周组织和细胞中(Matsuda，L.A.et al.(1990)Nature 346:561-564)。相反地，082主要但不绝对地表达在非神经组织例如造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺及癌性细胞系中(Munro, S.et al.(1993)Nature365:61-65 ;和 Pacher, P.et al.(2006)Pharmacol.Rev.58 (3): 389-462)。因此，认为CB1主要负责介导大麻素对机体的向精神作用(psychotropic effect),而认为CB2主要负责大麻素的大多数非神经作用。
[0004]将本申请引用的参考文献的文本完整引入本申请作为参考。当作为参考而引入的术语定义与本申请定义的意义不同时，以本申请提供的意义为准。
【发明内容】
[0005]本发明一个方面包括选自式Ia化合物的一些吡唑衍生物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物:
[0006]
【权利要求】
1.化合物，选自下述化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: (laS, 5aS) ~2~ (吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂_环丙并[a]并环戍二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物696);和
(laS, 5aS) ~2~ (4-氧基 _ 批嚷 _2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺(化合物699)。
2.权利要求1的化合物，选自下述化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物:
(laS, 5aS) ~2~ (吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂_环丙并[a]并环戍二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物696)。
3.权利要求1的化合物，选自下述化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物:
(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧基 _ 批嚷 _2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺(化合物699)。
4.一种药物组合物,其包含权利要求1至3中任一项的化合物和药用载体。
5.权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗由CB2受体介导的疾病的药物中的用途。
6.权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗选自下述的疾病的药物中的用途:痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；与多发性硬化相关的痉挛状态；自身免疫性疾病，其选自多发性硬化、格-巴综合征、多发性神经根性神经病、慢性炎性脱髓鞘、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎关节炎和反应性关节炎；变应性应答，其与选自下述的疾病相关:特应性皮炎、搔痒症、荨麻疹、哮喘、结膜炎、变应性鼻炎和过敏反应；CNS炎症，其与选自下述的疾病相关:阿尔茨海默病、中风、痴呆、肌萎缩性侧索硬化和人免疫缺陷病毒；动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活性和炎症，其与选自下述的疾病相关:骨关节炎、过敏反应、贝切特病、移植排斥、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒疾病、细菌疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和I型糖尿病；与年龄相关的黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；由中风引起的损伤；痴呆；肌萎缩性侧索硬化；和帕金森病。
7.权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
8.权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗选自下述的疼痛的药物中的用途:骨痛、关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛及与选自下述的疾病相关的疼痛:骨关节炎、癌症、多发性硬化、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与HIV相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。
9.权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
10.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至3中任一项的化合物与药用载体混合。
【文档编号】A61P25/00GK103539785SQ201310463585
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2010年8月27日 优先权日:2009年8月28日
【发明者】R.M.琼斯, 韩相敦, L.托雷森, 郑宰奎, S.斯特拉-普莱内特, 朱秀文, Y.熊, D.岳 申请人:艾尼纳制药公司