丙型肝炎病毒复制的抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及丙型肝炎病毒复制的抑制剂。本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂的式(I)化合物，此类化合物的合成，以及此类化合物在抑制HCVNS5A活性、治疗或预防HCV感染、以及在基于细胞的系统中抑制HCV病毒复制和/或病毒产生中的应用。--------(I)。
【专利说明】丙型肝炎病毒复制的抑制剂
[0001]本申请是申请号为201080021629.4，申请日为2010年3月25日，发明名称为“丙型肝炎病毒复制的抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本公开涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)复制抑制剂的抗病毒化合物。该化合物被期望作用于HCV NS5A(非结构5A)蛋白质。也提供了包含此类化合物的组合物、此类化合物在治疗HCV感染和/或减少HCV感染的可能性或症状严重程度中的应用、用于抑制NS5A非结构蛋白质功能的方法、和用于抑制HCV病毒复制和/或病毒产生的方法。
【背景技术】
[0003]丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量感染个体中引起慢性肝疾病诸如肝硬化和肝细胞癌的主要健康难题。目前对HCV感染的治疗包括应用单独的重组干扰素-α或重组干扰素-α与核苷-类似物利巴韦林结合的免疫疗法。
[0004]几种病毒编码酶是对于治疗干预的推定目标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。
[0005]对于治疗干预的一个确定目标是HCV NS5A非结构蛋白质，其描述于例如Seng-LaiTan & Michael G.Katzej How Hepatitis C Virus Counteracts the InterferonResponse: The Jury Is Still Out on NS5A, 284 VIROLOGY 1-12 (2001)、和 Kyu-JinPark 等人，Hepatitis C Virus NS5A Protein Modulates c~Jun N~terminal Kinasethrough Interaction with Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2,278(33) J.BI0.CHEM.30711 (2003)中。非结构蛋白质NS5A是用于病毒复制和装配的基本组分。NS5A中位于或接近已知磷酸化位点的突变可以影响用于在细胞培养系统中高水平复制的能力，提示NS5A磷酸化在病毒复制效率中的重要作用。NS5A磷酸化的抑制剂可以弓丨起减少的病毒RNA复制。
[0006]NS5A是组织成三个分立(discreet)结构域的锌金属蛋白。NS5A经由N-端两亲性α -螺旋锚定位于RNA合成的膜结合位点。结构域I的晶体结构证明NS5A可以作为二聚体存在，具有位于单体的界面处的大的推定RNA结合沟。Timothy L.Tellinghuisen等人，Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitisC viral replicase, 435 (7040) NATURE 374 (2005).Robert A.Love 等人，CrystalStructure of a Novel Dimeric Form of NS5A Domain I Protein From Hepatitis CVirus, 89(3) J.VIROLOGY 4395-403 (2009).认为 NS5A 与 RNA 的相互作用对于该蛋白质在RNA复制中的功能是关键的。尚未对结构域II或III获得结构信息。近来的遗传作图已显示，尽管结构域II中的某些残基对于RNA复制是必要的，但结构域II的许多部分和全部结构域 III 是可有可无的。Timothy L.Tellinghuisen 等人，Identification ofresidues required for RNA replication in domains II and III of the hepatitisC virus NS5A protein, J.VIROLOGY 1073 (2008)。在结构域 III 中构建的突变导致可以维持RNA复制但在细胞培养中产生较低效价的感染病毒的病毒，证明RNA复制发生后关于 NS5A 的第二个不同的作用。Timothy L.Tellinghuisen 等人，Regulation ofHepatitis C Virion Production via Phosphorylation of the NS5A Protein, 4(3)PLOS PATHOGENS e1000032 (2008) ; Nicole Appel 等人，Mutational Analysis ofHepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A: Potential Role of DifferentialPhosphoryla ti on in RNA Replication and Identification of a Genetically FlexibleDomain, 79(5) J.VIROLOGY 3187 (2005)。与其他非结构蛋白质不同，NS5A可以是反式互补的(trans-complemented),这与病毒复制酶外的功能一致。NS5A与众多宿主-信号传导途径的相互作用已得到描述(Michael J.Gale Jr.等人，Evidence That HepatitisC Virus Resistance to Interferon Is Media ted through Repression of the PKRProtein Kinase by the Nonstructural 5A Protein, 230 VIROLOGY 217 (1997);Andrew Macdonald & Mark Harris, Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuousprotein, 85 J.GEN.VIROLOGY 2485 (2004).)，提示该蛋白质可将宿主细胞环境改变为有利于病毒的状态，此事件可要求从复制复合物解离的NS5A形式。[0007]存在对于开发用于HCV感染治疗的有效疗法的明显和长期需求。特别地，需求开发用于治疗HCV-感染患者的化合物和选择性抑制HCV病毒复制的化合物。
[0008]
【发明内容】
本公开涉及式(I)的新颖化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前体药物或异构体。这些化合物或是作为化合物或是他们的药学上可接受的盐(适当时)用在HCV(丙型肝炎病毒)NS5A(非结构5A)蛋白质的抑制、HCV感染的一种或多种症状的预防或治疗、HCV病毒复制和/或HCV病毒产生的抑制中，和/或用作药物组合物成分。作为药物组合物成分，这些化合物——包括对此类化合物的水合物和溶剂合物的引用、和他们的盐可为主要的活性治疗剂，并且在适当时可与其他治疗剂结合，其他治疗剂包括但不限于其他HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗。
[0009]更具体地，本公开涉及式(I)化合物:
【权利要求】
1.具有结构式(I)的化合物:
2.具有结构式(I)的化合物:
3.根据权利要求1或2的化合物，其中: 所述
4.根据利要求1-3中任一项的化合物，其中所述
5.根据权利要求4的化合物，其中所述
6.根据权利要求4的化合物，其中所述
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物,其中每一R1选自氢、卤素、-CN和Cu烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中每一R1选自氢、氟和-CN。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中: 所述
10.根据权利要求9的化合物，其中: 所述
11.具有结构式(I)的化合物:
12.根据权利要求11的化合物，其中所述
13.根据权利要求12的化合物，其中W选自-CH2-、-NH-,-N (C1^6烷基)-、-C (O) -、-CH2NH-' -CH2N (C1^6 烷基)-、-CH2CH2-' -C (O) CH2-、-CH2C (O) -、-CH20_、-CH2CH2CH2-' -C (O) CH2CH2-' -CH2C (O) CH2-、_CH20CH2_、-CH2CH2C (O) -、-CH2CH2O-' -CH2CH2NH-' -CH2CH2N (CV6 烷基)_、-CH2NHCH2-、-CH2N (C1^6 烷基)CH2-、-NHCH2CH2-和-N (C1^6 烷基)CH2CH2-。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中每一D独立地选自单键、-C(O)
15.根据权利要求14的化合物,其中每一D独立地选自
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中每一E独立地选自单键、-CH2NHC (O) -、-CH2N (CH3) C(O)-, -C (CH3) HNHC (O) -、-C (CH3) HN (CH3) C(O)-, -C (CH3) 2NHC (O)-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)-' -CH2NHC(O)O-, -CH2N(CH3)C(O)O-, -C(CH3)HNHC(O)O-, -C(CH3)HN(CH3)C(O)O-、-C(CH3)2NHC(0)0-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)0-,、
17.根据权利要求16的化合物，其中每一E独立地选自单键、
18.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中每一G独立地选自: (a)具有O至4个取代基R11的Cu烷基， (b)3-至8-元碳环，其含有独立地选自N、0和S的O至3个杂原子，且在N或C原子上具有O至3个取代基Rw ;和 (c)芳基环系统G’，其选自: (i)5-至7-元单环环系统，和 (ii)8-至10-元双环环系统， 并且所述芳基环系统G’含有独立地选自N、0和S的O至4个杂原子，且在N或C原子上被O至3个取代基Rki取代。
19.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中每一G独立地选自: (a)氢，
(b)-CN, (c)具有I至3个取代基R11的Cu烷基，
每一 R11 独立地选自-OH、-NH2、-NCH3H、-N (CH3) 2、-N (CH2CH3) 2、=NH, =NCH3、-C (O) H、-C (O)OH、-C (O) CH3> -C (O) OCH3> -NHC (O) H、-NHC (O) OH、-NHC (O) CH3> -NHC (O) 0CH3、环丙基、环丁基、环戍基、环己基、吡喃基、吡略烷基、喊淀基、氧杂环戍基和氧杂环己基、苯基、吡淀基、嘧淀基和吡咯基，其中， 所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基在N或C原子上被O至2个取代基R12取代，并且每一 R12独立地选自氢、卤素、羧基、CV6烷基、-O-C1^6烷基和-S-C^6烷基；并且所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基在N或C原子上被O至3个取代基R13取代，并且每一 R13独立地选自氢、卤素、CV6烷基和含有独立地选自N、0和S的O至3个杂原子的3-至8-元环烷基， (d)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基，其在N或C原子上具有O至3个取代基Rltl,所述Rki独立地选自氢、卤素、羧基、C^6烷基、-O-Ch烷基、-S-CV6烷基、苯基和苄基，和 (e)芳基环系统G’，其选自:苯基、吡啶基和含有独立地选自N和O的O至2个杂原子的9-元双环环系统。
20.根据权利要求19的化合物，其中每一G独立地选自具有I至2个取代基R11的CV4烷基，其中每一 R11 独立地选自-OH、-NH2, -NCH3H, _N(CH3)2、-N(CH2CH3)2^ _C(0)0CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基、氧杂环己基、苯基、批啶基、嘧啶基和吡咯基。
21.根据权利要求1或2的化合物，其中: 所述
22.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中: 所述?选自
23.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其中具有结构式(I)的化合物是具有结构式(Ia)的化合物:
24.根据权利要求23的化合物，其中具有结构式(Ia)的化合物是具有结构式(Ib)的化合物:
25.根据权利要求24的化合物，其中所述被
26.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中具有结构式(Ia)的化合物是具有结构式(Ib)的化合物:
27.根据权利要求1-23中任一项的化合物，其中具有结构式(Ia)的化合物是具有结构式(Ib)的化合物:
28.根据权利要求27的化合物，其中所述
29.根据权利要求1或权利要求11的化合物，其中具有结构式(Ia)的化合物是具有结构式(Ib)的化合物:
30.根据权利要求1或权利要求11的化合物，其中: 所述
31.根据权利要求1、权利要求2或权利要求11的化合物，其选自: N-{4-[5-(乙酰基氨基)-1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]苯基}-1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰胺； (2S)_1_(苯基乙酰基)-N-{2-[4-({[(2S)-l_(苯基乙酰基)吡咯烧-2-基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}吡咯烷-2-甲酰胺； 苄基(2S) -2- [ (2- {4- [ ({(2S)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯烷-2-基}羰基)氨基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯； 叔丁基{(IS)-2-[(2S)-2-{[4-(5-溴-1H-吡咯并[3，2_b]吡唳-2-基)苯基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}氨基甲酸酯； (2S) -N- {3-氯-2- [4- ({[ (2S) -1-(苯基乙酰基)吡咯烧~2~基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S) -N- {3-氯-2- [4- ({[ (2S) -1-(苯基乙酰基)吡咯烧~2~基]羰基}氨基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
32.权利要求书32缺失
33.根据权利要求1或权利要求11的化合物，其选自:
甲基[(251) _1_{ (25) -2-[5-(12-氟-10-{2-[ (251) _1_{ (251) _2_[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-咪唑-5-基}吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[^^-!-{^^。-^-^-^-[^^-!-{^^。-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6，6-二甲基吲哚并[I, 2-c] [I, 3]苯并噁嗪-10-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酷；
甲基[(251) _1_{ (25) -2`-[5-(12-氟-10-{2-[ (251) _1_{ (251) _2_[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6-甲基吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪-3-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯； 甲基[(2幻-1-{(25)-2-[5-(10-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(甲氧基羰基)氨基]_3_ 甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}-6_苯基吲哚并[l，2-c][l，3]苯并噁嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(25)-1-{(25)-2-[5-(10’-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(甲氧基羰基)氨基]_3_ 甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}螺[环己烷-1，6’-吲哚并[l，2-c] [1,3]苯并噁嗪]-3’-基)-1"_咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(2S)-1-{(2S) -2-[5- (I, 12- 二氟-10- {2_[ (2S) ~l~ {(2S) -2_[(甲氧基擬基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1"-咪唑-5-基}吲哚并[l，2-c][l，3]苯并°恶嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；甲基[(251) -1-{(2S) -2-[5-(12-氰基-10-{2-[ (2S) -1-{(2S) ~2~[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-LY-咪唑-5-基}吲哚并[1,2-c] [1,3]苯并囔嗪-3-基)-1"-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；和 其药学上可接受的盐。
34.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-33中任一项的化合物及药学上可接受的载体。
35.根据权利要求34的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
36.根据权利要求34的药物组 合物，其进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的第二治疗剂。
37.根据权利要求1-33中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗在需要其的受试者中的HCV引起的感染的药物中的应用。
38.治疗HCV感染的患者的方法，包括施用一定量的根据权利要求1-33中任一项的化合物的步骤，所述量有效预防和/或治疗在需要其的受试者中的HCV引起的感染。
39.治疗HCV感染的患者的方法，包括施用一定量的根据权利要求1-33中任一项的化合物的步骤，所述量有效抑制HCV病毒复制和/或病毒产生。
【文档编号】A61K31/553GK103880862SQ201410127412
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2010年3月25日 优先权日:2009年3月27日
【发明者】C.A.科伯恩, J.A.麦考利, S.W.卢德默里尔, K.刘, J.P.瓦卡, H.吴, B.胡, R.索尔, F.孙, X.王, M.颜, C.张, M.郑, B.钟, J.朱 申请人:默沙东公司