生物素-鬼臼毒素酯化衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供通式(I)所示的生物素-鬼臼毒素酯化衍生物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物和抑制剂中的应用。活性筛选表明本发明的通式(I)生物素-鬼臼毒素酯化衍生物具有较好的抗肿瘤活性。同时提供该类化合物的制备方法：利用鬼臼毒素为先导化合物，通过对其4位羟基、4'位甲氧基进行结构改造，以及生物素与鬼臼毒素之间不同链的连接合成一系列该类化合物。本发明利用生物素这一细胞生长所必需的物质对鬼臼毒素开展结构修饰，增加修饰物的癌细胞靶向选择性，有选择性的向癌细胞分布，能达到更好的治疗效果。同时，由于生物素易溶于水，引入到鬼臼毒素分子中能解决药物水溶性的问题。
【专利说明】生物素-鬼臼毒素酯化衍生物及其药物组合物和其制备方 法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化合物领域，具体地说，主要涉及生物素-鬼白毒素酯化衍生物，以 其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法及其在制备抗肿瘤药物和抑制剂中的应用。
【背景技术】
[0002] 鬼白毒素属于木脂素类化合物中的环木脂内酯类化合物，具有显著的抗肿瘤活 性，其与秋水仙碱有类似的抗肿瘤作用机制，都是通过阻止细胞有丝分裂中期微管束的形 成来抑制肿瘤的生长（Russell-Jones, G 等，J. Inorg. Biochem. 2004, 98, 1625 - 1633.)。 由于鬼臼毒素的毒性及不良反应，促使了以鬼臼毒素为先导化合物的结构修饰研究。依托 泊苷（VP-16)及替尼泊苷（VM-26)已成为应用于临床的抗癌药物，他们对小细胞肺癌、睾 丸癌、急性白血病以及恶性淋巴肿瘤等多种癌症均有良好的疗效（高蓉，田暄等，农药学学 报，2002, 2, 1 - 6.石建功等，木脂素化学，（刊名）2009, 138 - 140.)。
[0003] 尽管上述的依托泊苷（VP-16)及替尼泊苷（VM-26)已经在临床上使用多年，仍存 在水溶性差，骨髓抑制，容易产生耐药性等问题，从而限制了其应用。
[0004] 前人对鬼臼毒素的结构与活性关系的研究例子有：1999年Claude Monneret等人 提出了鬼臼毒素类化合物的构效关系：间二氧戊环是最佳选择；E环自由旋转和2 α、3β构 型是活性所必须的；4 β构型的抗肿瘤活性高于4 α构型；4-0Η是有效的修饰位点，见下述 结构：
[0005]
【权利要求】
1. 下述通式（I)所示的生物素-鬼白毒素酯化衍生物，
其中： R为CH3或Η ; X为0, NH，S，Si ;或者结构片段
或者结构片段
其中Z为0, NH，S，Si，m为0 - 6, r为0或1，Y为0， NH或者结构片段
2. 如权利要求1所述的生物素-鬼白毒素酯化衍生物，其特征在于为下述结构式所示 的化合物3-15 :
3. 药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2所述的生物素-鬼白毒素酯化 衍生物和药学上可接受的载体。
4. 权利要求1或2所述的生物素-鬼白毒素酯化衍生物在制备药物中的应用。
5. 权利要求1或2所述的生物素-鬼白毒素酯化衍生物在制备抗肿瘤抑制剂中的应 用。
6. 权利要求1或2所述的生物素-鬼白毒素酯化衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7. 制备权利要求1所述的通式I的生物素-鬼白毒素酯化衍生物的方法，其特征在 于将鬼臼毒素、鬼臼毒素制备而成的4 β -0H-鬼臼毒素、4 β -0H-4' -0-去甲基鬼臼毒素与 D-生物素、6-生物素己酸溶解在DMF中，再加入4-二甲氨基吡啶DMAP和Ν，Ν' -二异丙基 碳二亚胺DIC，在室温下搅拌反应，反应完后减压除去溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析， 用氯仿：甲醇洗脱得到生物素-鬼白毒素衍生物；或者用由鬼白毒素制备而成的4β-氨 基-鬼臼毒素、4 β -氨基-4' -0-去甲基鬼臼毒素与D-生物素、6-生物素己酸溶解在DMF 中，再加入4-二甲氨基吡啶DMAP和Ν，Ν' -二异丙基碳二亚胺DIC，在室温下搅拌反应，反 应完后减压除去溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析，用氯仿：甲醇洗脱得到生物素-鬼臼毒 素衍生物；或者由鬼曰毒素制备而成的4' -0-甲基-4-脱氧-4 β -叠氮化合物、4' -0-去甲 基-4-脱氧-4 β -叠氮化合物与端炔醇、端炔氨类化合物溶于四氢呋喃中，加入1:2的叔丁 醇-水和醋酸铜，再滴加抗坏血酸水溶液经过Click反应后得到4 β - (1，2, 3-三唑）鬼臼 毒素衍生物，再用4 β - (1，2, 3-三唑）鬼臼毒素衍生物与D-生物素、6-生物素己酸溶解在 DMF中，再加入4-二甲氨基吡啶DMAP和Ν，Ν' -二异丙基碳二亚胺DIC，在室温下搅拌反应， 反应完后减压除去溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析，用氯仿：甲醇洗脱得到生物素-鬼臼 毒素衍生物。
【文档编号】A61K31/4192GK104098594SQ201410338943
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月16日 优先权日:2014年7月16日
【发明者】蒋子华, 字成庭, 胡江苗, 周俊, 丁中涛, 刘玉清, 杨柳 申请人:中国科学院昆明植物研究所