一种卡巴他赛脂质微球注射液及其制备方法
【专利摘要】一种卡巴他赛脂质微球注射液及其制备方法属医药【技术领域】，该注射液各组分按重量百分比为：卡巴他赛胆固醇复合物(以卡巴他赛计)0.01％～1％；注射用油5％～30％；注射用磷脂1％～6％；辅助乳化剂0.2％～0.7％；两亲性聚氨基0.05％～1.0％；渗透压调节剂2.0％～3.5％；其余为注射用水。其制备方法以磷脂为乳化剂，以表面活性剂为辅助乳化剂，高纯度的卡巴他赛作为有效成分，并加入胆固醇、两亲性的聚氨基酸、渗透压调节剂及注射用水，采用超高压微射流纳米分散技术构建而成。本发明借助胆固醇和药物的独特相互作用，不仅提高了卡巴他赛在脂质微球中的化学稳定性，还改善了卡巴他赛脂质微球的热力学稳定性。本发明中所述的两亲性聚氨基酸的加入进一步增加了制剂的稳定性。
【专利说明】一种卡巴他赛脂质微球注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药【技术领域】，具体涉及一种卡巴他赛脂质微球注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 癌症严重威胁着人类的生命与健康，随着工业化程度的提高、环境污染的加重与 人类寿命的普遍延长，癌症的发病率在逐年上升。据世界卫生组织（WHO)报道目前全球有 2460万癌症患者；到2020年，估计将达到3000万。2005年有760万人死于癌症，占全世界 5800万死亡的13%，到2020年，癌症每年可造成1000多万人死亡。如果这一趋势继续，每 年新病例的估计数预期将从2002年1090万增加至2020年1600万。2005年中国癌死亡人 数近190万，其中120万人寿命低于70岁。专家预计，2020年死亡人数将超过400万。这 些数字表明，肿瘤无论是在国外、国内，都仍然还是一种严重威胁人们生命和生活质量的主 要病种之一。也正是基于这一认识，各国政府、研究机构和制药公司均对癌症研究和抗肿瘤 药物开发高度重视和巨额投资。
[0003] 紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，是唯一直接作用于肿瘤发生 病因的药物。卡巴他赛（Cabazitaxel)是新一代的紫杉烷类化合物，其分子式为=C45H57NO14, 分子量为：835. 93,结构式如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种卡巴他赛脂质微球注射液，其特征在于该注射液由卡巴他赛胆固醇复合物、注 射用油、乳化剂、辅助乳化剂、两亲性聚氨基酸、渗透压调节剂及注射用水组成；该注射液组 成的重量百分比为： 卡巴他赛胆固醇复合物（以卡巴他赛计） 0.01%?1% 注射用油 5%?30% 注射用磷脂 1%?6% 辅助乳化剂 0.2%?0.7% 两亲性聚氨基酸 0.05%?1.0% 渗透压调节剂 2.0%?3.5% 余量为注射用水； 所述的卡巴他赛胆固醇复合物由卡巴他赛和胆固醇组成；所述卡巴他赛与注射用胆固 醇的重量比为1:1?10 ; 所述的两亲性聚氨基酸为PEG-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物； 所述的注射用油为长链甘油三酯和中链甘油三酯中的一种或几种的混合物； 所述乳化剂为注射用磷脂；所述的注射用磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中 的一种或几种的混合物； 所述的辅助乳化剂为吐温（Tween)和普郎尼克中的一种或几种的混合物； 所述的渗透压调节剂为注射用甘油。
2. 根据权利要求1所述卡巴他赛脂质微球注射液，特征在于其中吐温为吐温20、吐温 40、吐温60或吐温80中的一种或几种混合，所述的普郎尼克为普郎尼克188。
3. 根据权利要求1所述卡巴他赛脂质微球注射液，其特征在于所述的卡巴他赛胆固醇 复合物的制备方法，按照以下步骤进行： 按照卡巴他赛与注射用胆固醇的重量比为1:1?10称取卡巴他赛和胆固醇，将其加到 有机溶剂中，20?80°C加热回流0. 5?2小时，至溶液澄清透明，取出溶液进行旋转蒸发或 真空干燥以除去有机溶剂，即得卡巴他赛胆固醇复合物。
4. 根据权利要求卡巴他赛脂质微球注射液，其特征在于所述的卡巴他赛胆固醇复合物 制备方法中所述反应溶剂为无水乙醇、丙酮、乙醚、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种。
5. 根据权利要求3所述卡巴他赛脂质微球注射液，其特征在于所述的卡巴他赛胆固醇 复合物的制备方法进一步优选卡巴他赛与注射用胆固醇的重量比为1:2?8 ;反应溶剂为 无水乙醇；反应温度为20?60°C;反应时间0. 5?I. 0小时。
6. -种权利要求1所述的卡巴他赛脂质微球注射液制备方法，其特征在于该方法按照 一下步骤进行： (1) 将处方量的卡巴他赛胆固醇复合物、注射用磷脂和处方量的注射用油，在60°C? 80°C下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相； (2) 将处方量两亲性聚氨基酸、水溶性乳化剂、渗透压调节剂加入到适量注射用水中， 加热至60?80°C，搅拌分散均匀得水相； (3) 在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到载药油相中，待 完全加入后，以8000?20000转/分搅拌2?5分钟，即得初乳； (4) 将初乳冷却至室温，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至5?7,用注射用水定容至 全量，转移至高压均质机中，在600?1200bar，30°C?60°C条件下均质5?10次； (5) 装瓶，充氮气，乳盖密封，121°C高压蒸汽灭菌10分钟，然后在冷水浴中迅速冷却。
7.根据权利要求6所述的卡巴他赛脂质微球注射液制备方法，其特征在于所述处方量 为：按重量百分比为：卡巴他赛胆固醇复合物以卡巴他赛计0. 01 %?1% ;注射用油5%? 30% ;注射用磷脂1 %?6% ;辅助乳化剂0.2%?0.7% ;两亲性聚氨基0.05%?1.0% ; 渗透压调节剂2. 0%?3. 5% ;其余为注射用水。
【文档编号】A61K9/127GK104306333SQ201410508569
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月28日 优先权日:2014年9月28日
【发明者】唐星, 张宇, 张岩, 蔡翠芳 申请人:沈阳药科大学