一种鸭嘴花碱r型光学异构体及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种鸭嘴花碱R型光学异构体及其制备方法和用途。所述的鸭嘴花碱R型光学异构体，具有如下化学结构式：是通过将鸭嘴花碱消旋体配制成乙醇饱和溶液，采用高效液相色谱仪，以乙醇与二乙胺按体积比为100：0.1形成的混合溶液为流动相，使用手性色谱柱在柱温为25℃、紫外检测波长为210nm、流速为0.5mL/分钟下进行分离，收集色谱图中保留时间为8.8～10.8分钟范围内的馏分，进行浓缩和重结晶后得到。实验证明：纯的鸭嘴花碱R型光学异构体具有比S型鸭嘴花碱更强的抗AChE和抗BChE活性，尤其具有显著的抗BChE活性，可用于制备胆碱酯酶抑制剂和治疗老年痴呆的药物。
【专利说明】一种鸭嘴花碱R型光学异构体及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明是涉及一种鸭嘴花碱R型光学异构体及其制备方法和用途，属于天然药物
【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 阿尔兹海默症（Alzheimer's disease,简称AD)即通常所说的老年痴呆症，是 一种慢性退化性疾病。现代医学研究发现:AD患者大脑的神经生物学改变主要为胆碱 能功能减弱，脑皮质和海马等广泛区域乙酰胆碱（Acetylcholine,简称ACh)水平及活 性的降低，胆碱能神经元及纤维变性、坏死或缺失。脑内胆碱乙酰基转移酶（Choline acetyltransferase，简称ChAT)活性及ACh含量降低被公认是AD的重要特征。ACh的缺 失是AD的特征，临床中也尝试采用多种药物提高病人脑内ACh的水平以补偿其胆碱功能 的缺失，来达到治疗AD的目的。目前最为成熟和成功治疗AD的方法就是采用乙酰胆碱 酯酶（Acetylcholine Esterase,简称AChE)抑制剂。迄今为止，美国FDA已批准了四种 AChE抑制剂作为AD的治疗药物。这些药物包括多奈哌齐（Don印ezil，Aric印t?)、利凡斯 的明（Rivastigmine，Exelon?)、加兰他敏（Galantamine，Reminyl?)和他克林（Tacrine, Cognex?) 〇
[0003] AChE抑制剂是通过抑制突触间隙处ACh的水解，提高了 ACh的含量，最终达到治疗 AD的目的。在正常人脑中，脑内的ACh水平主要通过AChE的发挥调节作用，丁酰胆碱酯酶 (Butyrylcholinesterase，简称BChE)发挥的作用非常小；而在AD病人脑内AChE的活性不 变或下降，但BChE的活性上升。因此，开发同时具有AChE和BChE抑制作用的物质或联合 使用具有AChE或BChE抑制作用物质，对于AD的治疗更有效果（参见文献：Greig N H，et al. Current Medical Research and Opinion, 2001,17(3) :159 ?165)。
[0004] 鸭嘴花碱是从爵床科（Acanthaceae)植物鸭嘴花（Adhatoda vasica Nees)及蒺 藜科（Zygophyllaceae)植物胳5它蓬（Peganum harmala Linn)等植物中分离获得的一种批 咯并〔2, lb〕_喹唑啉类生物碱。虽然有文献报道鸭嘴花碱具有乙酰胆碱及丁酰胆碱酯酶抑 制作用，但关于其光学异构体的药效研究至今未见相关报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种鸭嘴花碱R型光学异构体及其制备方法和用途，以更好 地利用鸭嘴花碱的药用价值。
[0006] 本发明所述的鸭嘴花碱R型光学异构体，具有如下化学结构式：
【权利要求】
1. 一种鸭嘴花碱R型光学异构体，其特征在于，具有如下化学结构式：
2. -种制备权利要求1所述的鸭嘴花碱R型光学异构体的方法，其特征在于，包括如下 步骤： a) 将鸭嘴花碱消旋体用乙醇溶解，制成乙醇饱和溶液； b) 将上述乙醇饱和溶液注入高效液相色谱仪中，以乙醇与二乙胺按体积比为100 :0. 1 形成的混合溶液为流动相，使用手性色谱柱在柱温为25°C、紫外检测波长为210nm、流速为 0. 5mL/分钟下进行分离，收集色谱图中保留时间为8. 8?10. 8分钟范围内的馏分； c) 浓缩干所收集馏分中的溶剂，得到粗品； d) 用甲醇与乙酸乙酯按体积比为1:1形成的混合溶剂对粗品进行重结晶处理后进行 干燥，即得鸭嘴花碱R型光学异构体。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的手性色谱柱选用柱长为150mm、柱内 径为4. 6mm、填充剂颗粒直径为5. 0 ii m的Chiralpak AY-H色谱柱。
4. 权利要求1所述的鸭嘴花碱R型光学异构体用于制备胆碱酯酶抑制剂的药物用途。
5. 权利要求4中所述的胆碱酯酶抑制剂包括乙酰胆碱酯酶抑制剂或/和丁酰胆碱酯酶 抑制剂。
6. 权利要求1所述的鸭嘴花碱R型光学异构体用于制备治疗老年痴呆的药物用途。
7. 权利要求4或6中所述的鸭嘴花碱R型光学异构体为游离碱形式或与酸形成的加成 盐形式。
8. 权利要求7中所述的酸为无机酸或有机酸。
9. 权利要求8中所述的无机酸为硫酸、盐酸、氢溴酸或磷酸。
10. 权利要求8中所述的有机酸为乙酸、草酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、对甲 苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸或马来酸。
【文档编号】A61K31/519GK104356138SQ201410581998
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】王长虹, 程雪梅, 王峥涛, 刘伟, 杨雅迪 申请人:上海中医药大学