一种中药浸膏雾化分散工艺及其制剂的制作方法

本发明涉及中药领域，尤其是涉及中药制剂领域。
背景技术：
：现代中药制剂，例如中药片剂、胶囊剂等，一般首先由中药材经提取、分离、纯化、浓缩后得到流浸膏或浸膏，有时还需要进一步的干燥得到干浸膏，再与辅料进行混合，进一步制备成各种制剂。然而，通常生产周期过长，中药有效成分在干燥过程中也会有部分的损失。丸剂、片剂、胶囊剂等是现代中药中经常采用的口服剂型，但是通常在制备的过程中都要先得到中药有效成分的浸膏干粉，然后再与适当辅料混合制成各种剂型。在制备浸膏干粉的时候，由于中药提取物黏性比较大，因此常常需要加入大量的水以降低黏性，而干燥过程中为了除去加入的水又需要耗费大量能量，既浪费能源，又延长了生产周期。例如，中国专利93100050.5公开了一种由当归、川芎、白芍、熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、决明子、珍珠母、延胡索、细辛等十一味药组成的药物组合物。中国专利200510014828.3公开了上述专利组方浓缩丸剂的制备方法，产品名称为“养血清脑丸”，由天士力制药集团股份有限公司生产。临床上主要用于治疗血虚、血瘀、阴虚阳亢所致的头痛。由于其确切的疗效，自上市以来，赢得了广大患者的信赖。养血清脑丸在中药制剂领域归属于浓缩水丸，此剂型是在水丸的基础上改进而成的现代剂型，部分克服了水丸服用量大的缺点，一般采用泛制法或塑制法生产。目前，大部分的浓缩水丸产品为半浓缩丸，即将部分饮片提取浸膏或干粉、与其余饮片细粉或适宜的辅料制成。而养血清脑丸为全浓缩丸，即将全部饮片提取浸膏干粉，在与适宜的辅料制丸而得。养血清脑丸制剂目前生产工艺为：按照药物组合物处方，将全部中药 饮片提取浓缩，浸膏经干燥、粉碎、过筛，得细粉，与辅料混合、炼药、制丸、包衣而得。其工艺流程为：药材→提取→浸膏→干燥→干浸膏→粉碎→浸膏干粉→过筛→与辅料混合→加水槽混→炼药→制丸→包衣→包装目前，浸膏干燥采用箱式微波真空干燥，生产周期长，效率较低，以每批24万袋计，干燥周期约120小时；干浸膏粉碎约为1天；过筛后得到浸膏干粉，需要检验(检验周期10天)合格后，再筛分，并与辅料混合(1天)，至此的生产周期总计约17天。为了解决中药浸膏干粉在制备过程中耗能大、生产周期过长的问题，提高生产效率，需要提供一种新的中药浸膏干粉的生产工艺。技术实现要素：本发明的目的之一是提供一种通用的中药浸膏雾化分散工艺，以及该工艺在特定中药品种上如何实现。本发明的另一目的是提供这种分散工艺所得到的产品。本发明提供的中药分散物的制备方法，包括以下两个步骤：(1)制浆：将中药浸膏投入制浆罐，加热至物料温度50～100℃，搅拌5～30分钟，45～90℃保温，得到浆料备用；(2)制分散物：将载体投入制粒机载料器内，所述载体为适宜辅料或中药提取物粉末与适宜辅料的混合物，喷入浆料，底料温度控制在30～60℃，待浆料喷尽，干燥，降温至40℃以下，出料，得到中药分散物。根据本发明优选的制备方法，包括以下两个步骤：(1)制浆：将中药浸膏投入制浆罐，加热至物料温度50～80℃，搅拌10分钟，50～80℃保温，得到浆料备用；(2)制分散物：将载体投入制粒机载料器内，所述载体为适宜辅料或中药提取物粉末与适宜辅料的混合物，喷入浆料，底料温度控制在40～60℃，待浆料喷尽，干燥，降温至40℃以下，出料，得到中药分散物。本发明中，制浆过程中要求的料液温度高于一般的流化床工艺，并且不需要加入水，而是采用提高温度的方式降低料液的黏性，如制浆温度过低则会导致料液过黏而无法流动。相反，在制分散物的过程中，因载药量 高，物料温度不宜过高，否则会导致物料黏软在流化床设备中塌锅成坨，无法得到喷浆均匀的中药分散物。根据本发明的实施方式之一，步骤(2)中采用的辅料优选微晶纤维素。根据本发明的另一实施方式，所得中药分散物的药、辅比优选58:42～70:30。根据本发明，在得到中药分散物之后，还进一步包括将分散物制备成丸剂、片剂、胶囊剂或其他常规制剂的方法。根据本发明的实施方式之一，中药浸膏为养血清脑浸膏；载体为一种或多种辅料，而不包括其他中药提取物。养血清脑浸膏的制备工艺可以根据现有技术，概括如下：按重量份的当归4～9份、川芎4～9份、白芍2～8份、熟地黄2～8份、钩藤10～15份、鸡血藤10～15份、夏枯草10～15份、决明子10～15份、珍珠母10～15份、延胡索4～9份、细辛0.5～2份，通过如下方法进行制备的：(1)浸膏1的制备：当归、川芎、延胡索、决明子加入3～6倍量50～80％乙醇加热回流提取2～3次，第一次0.5～2.5小时，第二、三次0.5～2小时，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩至相对密度1.250～1.350(70～80℃)，备用；(2)浸膏2的制备：白芍加入3～6倍量50～80％乙醇，浸渍，加热回流提取2～3次，第一次0.5～2.5小时，第二、三次0.5～2小时，滤过，回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.35(55～65℃)，备用；(3)浸膏3的制备：熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛加入4～10倍量水煎煮2～3次，第一次0.5～3小时，第二、三次1～3小时，滤过，浓缩至相对密度1.06～1.10(75～85℃)，加乙醇使含醇量为60～85％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度1.270～1.350(75～85℃)，备用；优选的养血清脑浸膏制备方法如下：(1)浸膏1：按比例取当归、川芎、延胡索、决明子加入4倍量70％乙醇加热回流提取2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，除杂，回 收乙醇并浓缩至相对密度1.300～1.310(74～76℃)，即得。(2)浸膏2：按比例取白芍加入4倍量60％乙醇，浸渍，加热回流提取2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，回收乙醇并浓缩至相对密度1.23～1.33(65℃)，即得。(3)浸膏3：按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛加入5倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，浓缩至相对密度1.06～1.10(80℃)，即得。具体地，制备养血浸膏分散物的方法如下：(1)制浆：将养血清脑3种浸膏投入制浆罐，加热至物料温度50-100℃，搅拌5-30分钟，45～90℃保温，得到浆料备用。(2)制分散物：将适宜辅料作为载体投入制粒机载料器内，喷入浆料，制备过程底料温度控制在30-60℃，待浆料喷尽，降温至40℃以下，出料，得到养血清脑分散物。其中，上述步骤(1)的物料温度优选50～80℃，搅拌时间优选10分钟，保温温度优选50～80℃。步骤(2)中辅料优选微晶纤维素，底料温度优选40～60℃以下。根据本发明，在得到养血清脑分散物后，还可以将养血清脑分散物进一步制成片剂或胶囊剂，制备过程中需要将养血清脑分散物与制剂辅料混合，制剂辅料加入量的比例为0.25％～2％。优选的辅料为硬脂酸镁。得到的养血清脑分散物还可以被加工成丸剂，例如采用下述方法：(a)将分散物投入湿法制粒机内，加入纯化水，加水量为投入物料量的8～10％；(b)物料加入炼药机内炼药，按由少到多的顺序，炼制2遍；(c)将炼合好的药料制条、输条、制丸、筛选，遛选；(d)真空干燥箱保持物料温度50～60℃，干燥2小时，出料，备用；(e)当物料温度达到40±1℃时，喷入包衣液，包衣过程中控制物料温度在35～50℃之间，包衣液喷完后，升温至物料温度55±5℃，继续干燥30分钟；(f)包衣后的丸经筛选、遛选，得到养血清脑丸剂。本发明提供的方法制备养血清脑丸剂的大体步骤为：药材→提取→浸膏→与辅料雾化分散→分散物→加水槽混→炼药→制丸→包衣→包装这个过程优化了生产工艺，将养血清脑丸剂现生产工艺中的浸膏干燥、粉碎、过筛、与辅料混合等4步操作与浸膏干粉检验，优化为浸膏与辅料制备分散物的1步操作，生产周期从原来的17天缩短至约2～3天，每批可缩短生产周期14～15天；同时可节约设备操作能耗、人员操作及检验成本等。该分散工艺还可用于制备养血清脑片，工艺流程大体为：药材→提取→浸膏→与辅料雾化分散→分散物→与硬脂酸镁混合→压片→包衣→包装也具有节约能耗，加快生产效率的技术效果。此外，利用本发明制成的养血清脑制剂，还扩大了药、辅比(有效药和辅料的比例)的范围。例如传统的养血清脑丸浸膏干粉制丸工艺，药、辅比范围为64:36～67:33；而本发明养血清脑丸浸膏分散工艺，药辅比范围为64:36～72:28。药辅比范围的扩大非常有利于加快工业生产效率，降低了生产成本，提高产品的合格率。根据本发明提供的另一品种的中药分散物的制备方法，其中中药浸膏的制备方法为：天花粉10-30份、柴胡10-30份、枳实3-15份、大黄1-6份、清半夏1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份，加水回流提取数次，提取液合并减压浓缩至60℃相对密度1.03～1.07，放凉，加入乙醇，静置，滤过，回收乙醇至60℃相对密度1.25～1.35，得到中药浸膏；载体中的中药提取物粉末为黄芩水提物和黄连醇提物的混合物。优选地，中药浸膏的制备方法为天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、大黄3份、半夏(清)6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份，加水回流提取2次，每次1小时，提取液合并减压浓缩至D60＝1.03～1.07，放凉，加入95％乙醇，使醇浓度为70％，静置，滤过，回收乙醇至D60＝1.25～1.35即得。黄芩水提物和黄连醇提物可以在药材市场购买，也可以按照下述方法制备：黄芩水提物制备：黄芩加水回流提取，提取液加浓盐酸调pH值至1.5～2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀用水洗pH值至5～6，干燥，干 膏粉碎过筛，得到黄芩提取物。黄连醇提物制备：黄连加乙醇回流提取，合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调pH值至1～2，冷藏过夜，滤过，沉淀用水洗pH值至5～6，干燥，干膏粉碎过筛，得到黄连提取物。优选的制备方法分别为：黄芩水提物：黄芩加水回流提取两次，每次1小时，提取液加浓盐酸调pH值至1.5～2.0，80℃保温1小时，静置，滤过，沉淀用水洗pH值至5～6，干燥，干膏粉碎过80目筛，得黄芩提取物。黄连醇提物：黄连加75％乙醇回流提取两次，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调pH值至1～2，冷藏过夜，滤过，沉淀用水洗pH值至5～6，干燥，干膏粉碎过80目筛，得黄连提取物。该品种分散物的制备方法为：(1)制浆：将得到的中药浸膏投入制浆罐，加热至物料温度50-100℃，搅拌5-30分钟，45-90℃保温，得到浆料备用；(2)制分散物：将黄芩水提物、黄连醇提物与适宜辅料混合作为载体，投入制粒机载料器内，喷入浆料，底料温度控制在30-60℃，待浆料喷尽，降温至40℃以下，出料过筛，得到中药分散物。其中，上述步骤(1)的物料温度优选50～80℃，搅拌时间优选10分钟，保温温度优选50～80℃。步骤(2)中辅料优选微晶纤维素，物料温度优选40～60℃。后续制剂操作同现有生产工艺，按照常规方法制成丸剂。本品种的药辅比从传统工艺的64:36～67:33改变为现有工艺的辅料共占制剂的64:36～72:28。本品种传统的生产周期长，效率较低，生产周期总计约17天，采用雾化分散工艺以后，生产周期可缩短至约2～3天。本发明的有益效果：克服了原中药制剂生产过程中，由于需要将浸膏进行长时间干燥，而导致的生产周期长，效率较低，同时会造成某些有效成分损失的缺陷。本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。附图说明本发明的上述和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：图1本发明提供的养血清脑丸剂中芍药苷含量稳定性检测数据；图2本发明提供的养血清脑丸剂中阿魏酸含量稳定性检测数据。具体实施方式下面详细描述本发明的实施例。通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。实施例1养血清脑丸的制备1.1养血清脑浸膏制备取以下重量份的原料药：当归6.5份、川芎6.5份、白芍5份、熟地黄5份、钩藤12.5份、鸡血藤12.5份、夏枯草12.5份、决明子12.5份、珍珠母12.5份、延胡索6.5份、细辛1.25份。浸膏1：按比例取当归、川芎、延胡索、决明子加入4倍量70％乙醇加热回流提取2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩至相对密度1.300～1.310(74～76℃)，即得。浸膏2：按比例取白芍加入4倍量60％乙醇，浸渍，加热回流提取2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，回收乙醇并浓缩至相对密度1.23～1.33(65℃)，即得。浸膏3：按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛加入5倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，浓缩至相对密度1.06～1.10(80℃)，即得。1.2养血清脑分散物制备将养血清脑3种浸膏投入制浆罐，加热至物料温度50～60℃，搅拌10分钟，作为浆料，浆料在分散物制备过程需45～55℃保温。将微晶纤维素 按照与浸膏的比重为28：72投入制粒机载料器内，喷入浆料，制备过程底料温度控制在40～60℃，待浆料喷尽，降温至40℃以下，出料，得养血清脑分散物，过16目筛。1.3丸剂制备(1)将分散物投入湿法制粒机内，每次约50kg，喷入处方量纯化水，出料。湿混工序加水量为投入物料量的8～10％。制丸过程中因水分散失，可根据物料情况，适当补水。(2)将湿混后物料加入高质量炼药机内炼药，按由少到多的顺序，炼制1遍。(3)确认制丸刀规格为φ3.0mm，调整刀轮刀刃位置，设定制条频率、输条频率，打开制丸开按钮，固定好扫丸刷的位置，将炼合好的药料制条、输条、制丸并撒粉。随时调节制条、输条频率，使药条不堆积、不拉伸，调整无水乙醇保证不粘刀。制出的湿药丸通过丸粒滚筒筛(左、右端筛网的孔径分别为φ2.7mm、φ3.5mm)、螺旋选丸机进行筛选，遛选，筛遛产生的可回收品需重新制丸。(4)遛选后的真空干燥箱保持物料温度50～60℃，干燥2小时，出料，备用。(5)根据干燥后的素丸重量按包衣理论增重3％计算欧巴代85F66757用量，增重0.5％计算OPAGLOS2用量。欧巴代配制成18％浓度包衣液。OPAGLOS2配制成7.5％浓度包衣液，备用。当物料温度达到40±1℃时，开始喷入欧巴代包衣液，包衣过程中控制物料温度在35～50℃之间。先包欧巴代85F66757，后包OPAGLOS2，注意避免包衣过程中产生粘丸。包衣液喷完后，升温至物料温度55±5℃，继续干燥30分钟。(6)包衣后的丸经筛选、遛选，合格丸为养血清脑丸半成品，进行内包。实验例1养血清脑丸剂有益效果检测采用实施例1方法得到的样品，进行3个月初步稳定性考察，经过加速条件三个月考察，其质量稳定，性状、水分、溶散时限均符合产品标准 规定，芍药苷、阿魏酸含量检测数据稳定(参见附图1、2)。经检测，本发明所得养血清脑丸剂阿魏酸转移率明显提高，参见表1：表1批号130701130702130703130622本发明原工艺阿魏酸理论含量0.60mg/g0.52mg/g0.59mg/g0.48mg/g0.58mg/g0.53mg/g成品含量0.43mg/g0.44mg/g0.42mg/g0.26mg/g0.39mg/g0.17mg/g转移率71.67％84.62％71.19％54.17％67.24％32.08％分析原因，主要是原工艺由于需要先将浸膏干燥为干粉，最终再由干粉与辅料混合制备成丸剂，这两个过程中均有阿魏酸的损失，尤其是在浸膏干燥为干粉的过程中，平均损失率达到了65.29％(参见表2)，造成了极大的浪费。表2此外，本发明雾化分散工艺生产周期与现工艺相比，明显缩短：在生产周期方面，原有工艺浸膏干燥采用箱式微波真空干燥，生产周期长，效率较低，以每批24万袋计，干燥周期约120小时；干浸膏粉碎约为1天；过筛后得到浸膏干粉，需要检验(检验周期10天)合格后，再筛分，并与辅料混合(1天)，至此的生产周期总计约17天。而本发明将养血丸现生产工艺中的浸膏干燥、粉碎、过筛、与辅料混合等4步操作与浸膏干粉检验，优化为浸膏与辅料制备分散物的1步操作，生产周期约2～3天。表3原工艺本发明生产周期约17天约2-3天综上，采用实施例1的方法得到的养血清脑丸经过3批中试试生产和1批生产放大试验，检测数据表明，分散制丸技术制备养血清脑丸，各工序检测结果基本能满足可接受标准，产品质量满足质量标准要求，阿魏酸转移率也有所提高，且耗能低、生产周期短。实施例2养血清脑片的制备2.1养血清脑浸膏制备同1.1。2.2养血清脑分散物制备将养血清脑3种浸膏投入制浆罐，加热至物料温度70～80℃，搅拌5分钟，作为浆料，浆料在分散物制备过程需60～70℃保温。将微晶纤维素按照与浸膏的比重为36：64投入制粒机载料器内，喷入浆料，制备过程底料温度控制在40～60℃，待浆料喷尽，降温至40℃以下，出料，得养血清脑分散物，过16目筛。2.3片剂制备将养血清脑分散物与硬脂酸镁按照辅料加入量的比例为0.5％进行混合，按照常规方法进行压片、包衣等，制得片剂。实施例3养血清脑胶囊的制备3.1养血清脑浸膏制备同1.1。3.2养血清脑分散物制备将养血清脑3种浸膏投入制浆罐，加热至物料温度50～60℃，搅拌20分钟，作为浆料，浆料在分散物制备过程需50～60℃保温。将微晶纤维素按照与浸膏的比重为30:70投入制粒机载料器内，喷入浆料，制备过程底料温度控制在40℃，待浆料喷尽，降温至40℃以下，出料，得养血清脑分散物，过16目筛。3.3胶囊剂制备将养血清脑分散物与滑石粉按照辅料加入量的比例为2％进行混合，按照常规方法灌入胶囊，制得胶囊剂。实施例4糖敏灵丸的制备4.1糖敏灵分散物制备处方：天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、大黄3份、半夏(清)6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份.提取方法：(1)黄芩提取物：黄芩加水回流提取两次，每次1小时，提取液加浓盐酸调pH值至1.5～2.0，80℃保温1小时，静置，滤过，沉淀用水洗pH值至5～6，干燥，干膏粉碎过80目筛，得黄芩提取物。(2)黄连提取物：黄连加75％乙醇回流提取两次，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调pH值至1～2，冷藏过夜，滤过，沉淀用水洗pH值至5～6，干燥，干膏粉碎过80目筛，得黄连提取物。(3)浸膏：其余8味药材加水回流提取2次，每次1小时，提取液合并减压浓缩至D60＝1.03～1.07，放凉，加入95％乙醇，使醇浓度为70％，静置，滤过，回收乙醇至D60＝1.25～1.35即得。将浸膏投入制浆罐，加热至物料温度50～60℃，搅拌10分钟，作为浆 料，浆料在分散物制备过程需45～55℃保温。将黄芩提取物、黄连提取物、微晶纤维素投入制粒机载料器内，喷入浆料，制备过程物料温度控制在50℃以下，待浆料喷尽，降温至40℃以下，出料，得糖敏灵分散物，过16目筛。4.2丸剂制备将分散物投入湿法制粒机内，按照1.3方法制备丸剂。实施例5加味逍遥片的制备处方：柴胡：300g，当归：300g，白芍：300g，白术(麸炒)：300g，茯苓：300g，甘草：240g，牡丹皮：450g，栀子(姜炙)：450g，薄荷：60g，生姜：100g提取方法：加味逍遥浸膏：以上10味加水回流提取两次，每次2.5小时，1.5小时，提取液合并减压浓缩至D80＝1.25～1.35即得。制剂方法：将加味逍遥浸膏投入制浆罐，加热至物料温度45～55℃，搅拌30分钟，作为浆料，浆料在分散物制备过程需45～55℃保温。将微晶纤维素投入制粒机载料器内，喷入浆料，制备过程底料温度控制在60℃以下，待浆料喷尽，降温至40℃以下，出料。分散物过16目筛。与硬脂酸镁0.5～1％混合，按照常规方法进行压片、包衣等，制得片剂。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。当前第1页1 2 3