MDM2抑制剂的间歇给药的制作方法

技术特征：

1.一种用于治疗癌症的MDM2i，其中MDM2i以至少三个连续剂量间歇施用于对象，且每连续两剂量之间的间隔为至少2周、至少3周、至少4周、至少6周或60天且不长于60天。

2.如权利要求1所述的用于治疗癌症的MDM2i,其中MDM2i间歇施用于对象，且连续施用之间的间隔为至少3周且不长于60天。

3.如权利要求1或2的所述的用于治疗癌症的MDM2i,其中MDM2i间歇施用于对象，且连续施用之间的间隔为3周。

4.如权利要求1至3中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i,其中MDM2i静脉内施用。

5.一种用于治疗癌症的MDM2i，其中MDM2i以第一及第二剂量施用于对象，且该第一剂量在该第二剂量的同一天、连续日或该第二剂量的不同日施用，其中该第一剂量的两次连续施用为至少每1周、2周、3周、4周、6周或60天且不长于每60天的间歇施用，且该第一与该第二剂量不同。

6.如权利要求5所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中每天施用该第二剂量，任选地有中断。

7.如权利要求6所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中该中断为至少1天长、2天、3天、4天、1周、2周或3周且至多26天长。

8.如权利要求5至7中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中在施用第一剂量后1至14天施用第二剂量。

9.如权利要求5至8中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中持续两周施用第二剂量，然后为两周无治疗时段，且然后重复该周期。

10.如权利要求5至9中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中第一剂量高于第二剂量。

11.如权利要求5至10中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中第一或第二剂量中的至少一者为静脉内施用。

12.如权利要求5至11中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中第一剂量的两次连续施用为至少每2周间歇施用。

13.如权利要求5至11中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中第一剂量的两次连续施用为至少每3周间歇施用。

14.如权利要求1至13中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中癌症为膀胱癌、乳腺癌、脑癌、头颈癌、肝癌、口腔癌、胆道癌、急性及慢性淋巴性白血病、急性及慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核球性白血病、结肠直肠癌、胃癌、胃肠基质癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生病、神经内分泌癌、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、肉瘤、脂肪肉瘤及甲状腺癌。

15.如权利要求1至13中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中癌症为黑色素瘤、肺癌或神经母细胞瘤。

16.如权利要求1至13中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，其中癌症为黑色素瘤。

17.MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中MDM2i以至少三个连续剂量间歇施用，且每两个连续剂量之间的间隔为至少2周、至少3周、至少4周、至少6周或60天且不长于60天。

18.一种治疗癌症的方法，其中MDM2i以至少三个连续剂量间歇施用于有需要的对象，且每两个连续剂量之间的间隔为至少2周、3周、至少4周、至少6周或60天且不长于60天。

19.如权利要求1至16中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，如权利要求17条所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途、或如权利要求18条所述的治疗癌症的方法，其中MDM2i施用于人类。

20.如权利要求1至16或19中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i、如权利要求17或19所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途、或如权利要求18或19所述的治疗癌症的方法，其中MDM2i选自：

(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮

(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮

(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮

(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧-咪唑啶-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮

(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧-咪唑啶-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮

1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮，

(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

4-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-异丙基-6-氧-3,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈

(S)-5-(5-氯-2-侧氧基-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮

(S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

及

(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。

21.如权利要求1至16或19中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i、如权利要求17或19所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途、或根据如权利要求18或19所述的治疗癌症的方法，其中MDM2i为

(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮或

(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。

22.如权利要求1至16或19中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i、如权利要求17或19所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途、或如权利要求18或19所述的治疗癌症的方法，其中MDM2i为(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。

23.如权利要求1至16或19至22中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i、如权利要求17或19至22中任一项所述的MDM2i在用于制备用来治疗癌症的药物中的用途、或如权利要求18或19至22所述的治疗癌症的方法，其中用于治疗癌症的MDM2i、MDM2i在制备药物中的用途或治疗癌症的方法进一步包含将被施用于患者的另一药物成份。

24.如权利要求23所述的用于治疗癌症的MDM2i、如权利要求23所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途、或如权利要求23所述的治疗癌症的方法，其中该另一药物成份为另一抗肿瘤剂。

25.如权利要求24所述的用于治疗癌症的MDM2i、如权利要求24所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途、或如权利要求24所述的治疗癌症的方法，其中将施用一种以上的其他抗肿瘤剂。

26.如权利要求23至25中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i、如权利要求23至25中任一项所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途、或如权利要求23至25中任一项所述的治疗癌症的方法，其中MDM2i为以至少三个连续剂量间歇施用，且每两个连续剂量之间的间隔为至少1周。

27.如权利要求23至25中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，如权利要求23至25中任一项所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途，或如权利要求23至25中任一项所述的治疗癌症的方法，其中MDM2i以至少三个连续剂量间歇施用，且每两个连续剂量之间的间隔为至少2周。

28.如权利要求23至25中任一项所述的用于治疗癌症的MDM2i，如权利要求23至25中任一项所述的MDM2i在制备用于治疗癌症的药物中的用途，或如权利要求23至25中任一项所述的治疗癌症的方法，其中MDM2i以至少三个连续剂量间歇施用，且每两个连续剂量之间的间隔为至少3周。