用于延长释放治疗剂的可植入医药装置的制作方法

文档序号:11440320阅读:233来源:国知局
相关申请的交叉参考本申请要求2014年11月2日提交的美国临时专利申请no.62/074,052的优先权,将其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。发明背景有益物质例如治疗剂从具有含有有益物质的储库的装置中的延长释放,需要在释放期间该物质在储库中有足够的稳定性。通常固体形式的治疗剂比在溶液中更稳定,并且许多储库装置在大部分释放期间含有固体形式的治疗剂。这样的装置包括递送高疏水剂的植入物,例如用于避孕的激素药物和可植入渗透泵,例如美国专利号8,052,996中所述的那些,其通过引用并入本文。相比之下,用于延长释放亲水药物(如肽和蛋白质)的一些膜控制装置依赖于治疗剂在水性环境中的溶解,以使药物扩散到储库外。因此,这些装置面临着需要治疗剂要在溶液中被释放的挑战,同时治疗剂的溶解状态容易降解。需要治疗剂处于溶液中的装置的实例包括装备有基于纳米管的膜的装置,如通过引用并入本文的美国专利申请公开号no.2014/0371687中所述的。可以通过将纳米管的尺寸与治疗剂的分子尺寸相匹配来控制通过基于纳米管的膜的治疗剂的延长释放。然而,特别是在肽和蛋白质的情况下,治疗剂通常具有明显大于其稳定剂分子的分子尺寸,导致稳定剂的过度快速的和不受控制的释放。因此,这样的装置面临着为组合物中的治疗剂提供稳定剂(所述组合物避免其过度快速和不受控制的释放)的独特挑战。发明概述在一个实施方案中,本发明提供了可植入药物递送系统,该可植入药物递送系统包括:适合植入的胶囊;由胶囊封装的储库,其中所述储库包含药物组合物,所述药物组合物包含治疗剂和稳定性增强剂;和与储库流体接触的至少一个的纳米多孔膜;其中所述稳定性增强剂以延长释放构造提供。在另一个实施方案中,本发明提供了治疗有需要的个体的疾病的方法,向所述个体施用治疗有效量的包含在可植入药物递送系统内的治疗剂,所述药物递送系统包括:适合植入的胶囊;由所述胶囊封装的储库,其中所述储库包含药物组合物,所述药物组合物包含治疗剂和稳定性增强剂;和与储库流体接触的至少一个的纳米多孔膜,其中稳定性增强剂以延长释放构造提供。在另一个实施方案中,本发明提供药物组合物,所述药物组合物包含:治疗剂;和稳定性增强剂。这些和其它方面、目的和实施例,在阅读随后的详细描述和附图时,将变得更加明显。附图简述附图显示可用于本发明的可植入装置的一个实施方案。i.定义“治疗剂”是指能够提供治疗响应的任何活性剂,例如药物或生物学活性剂。“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用,是指氨基酸残基的聚合物。这三个术语都适用于氨基酸聚合物,其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人造化学模拟物,以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。如本文所用,该术语包括任何长度的氨基酸链,包括全长蛋白质,其中氨基酸残基通过共价肽键连接。“膜”是指多孔结构,其允许分子通过该结构从该结构的一侧扩散到另一侧。“二氧化钛纳米管膜”是指钛基材(titaniumsubstrate)上的二氧化钛纳米管阵列,其中至少一部分二氧化钛纳米管在两端是开放的,并且能够允许液体或固体通过二氧化钛纳米管从膜的一侧扩散到另一侧。“延长释放构造”是指稳定性增强剂或稳定剂通过延长释放机制提供长期稳定性。这些机制包括但不限于生物降解、侵蚀、溶解、水解、裂解、酶裂解、蛋白酶裂解等。“流体接触”是指储库的内容物能够从储库通过膜释放或扩散。“长宽比”是指二氧化钛纳米管的长度与直径(包括内径和外径)的比率。“零级释放速率”是指与储库中治疗剂浓度无关的释放速率。“个体”是指诸如哺乳动物的动物,包括但不限于灵长类动物(例如人),牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中,个体是人。“治疗有效量或剂量”或“治疗上足够的量或剂量”或“有效或足量的量或剂量”是指对其施用对象产生治疗效果的剂量。确切剂量将取决于治疗的目的,并且本领域技术人员可以使用已知技术来确定(参见例如lieberman,pharmaceuticaldosageforms(第1-3卷,1992;lloyd,theart,scienceandtechnologyofpharmaceuticalcompounding(1999);pickar,dosagecalculations(1999);remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,2003,gennaro编撰,lippincott,williams&wilkins)。在敏化细胞中,治疗有效剂量通常可低于非敏化细胞的常规治疗有效剂量。“糖尿病”是指长期具有升高的血糖水平的一组代谢性疾病。糖尿病包括由胰岛素生成缺乏而导致的1型糖尿病,和由胰岛素抵抗引起的2型糖尿病,在胰岛素抵抗的情况下细胞不再对胰岛素应答并且可能发展为胰岛素缺乏。本领域技术人员已知其它形式的糖尿病。“酸”是指根据bronsted-lowry定义能够提供质子(h+)的化合物,或者是根据lewis定义的电子对受体。可用于本发明的酸是bronsted-lowry酸,其包括但不限于链烷酸或羧酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、草酸等)、磺酸和无机酸。“碱”是指根据bronsted-lowry定义能够接受质子(h+)的化合物,或者是根据lewis定义的电子对供体。代表性的碱包括但不限于羟基、烷基羟基、胺(-nrr)、烷基胺、芳基胺、酰胺(-c(o)nrr)、磺酰胺(-s(o)2nrr)、膦酰胺(-p(o)(-nrr)2)、羧酸盐(-c(o)o-)等。“分子直径”是指聚合物的回转球的直径,其是分子尺寸的物理量度,并且定义为从分子核心到分子中每个质量元素的质量加权平均距离的两倍。斯托克斯直径或流体动力学直径反映了分子加上其结合的水分子在含水溶液中移动时的尺寸,并被定义为以与所观察分子相同的速率扩散的等效硬球的半径。术语“聚合物”是指由多于三个单体亚单元组成的任何分子。术语“plga”或聚(乳酸-共-乙醇酸)包括可生物降解和生物相容的共聚物,并且具有以下结构:其中x和y独立地选自1至5000。可商购获得如85:15、75:25、65:35、50:50等的各种比例的plga。根据用于聚合的丙交酯与乙交酯的比例,可以获得不同形式的plga。鉴于所用单体的摩尔比(例如plga75:25鉴定为组成为75%乳酸和25%乙醇酸的共聚物)来鉴定这些。取决于嵌段结构和摩尔比,plga的结晶度将从完全无定形变化到完全结晶。plga通常显示玻璃化转变温度在40-60℃的范围内。plga可以通过各种溶剂溶解,这取决于组成。plga可以通过两种不同单体(乙醇酸和乳酸)的环二聚体(1,4-二噁烷-2,5-二酮)的开环共聚合来合成。聚合物可以作为无规共聚物或嵌段共聚物合成,从而赋予另外的聚合物性质。用于制备该聚合物的常用催化剂包括2-乙基己酸锡(ii)、烷氧基锡(ii)或异丙醇铝。在聚合过程中,(乙醇酸或乳酸)的连续的单体单元通过酯键在plga中连接在一起,从而产生作为产物的直链脂族聚酯。l-和dl-丙交酯都可以用于共聚。乙交酯与丙交酯的不同组成比例能控制聚合物的结晶度。当结晶pga与pla共聚时,结晶度降低,结果导致水合和水解速率的增加。因此,可以得出结论,共聚物的降解时间与合成中使用的单体的比例有关。一般来说,乙交酯含量越高,降解速度越快。然而,这个规则的例外是pga:pla的50:50比例,其表现出最快的降解。发明详述本发明涉及用于有益物质例如治疗剂的延长释放的装置、方法和组合物。在本发明的一些实施方案中,所述装置是可植入装置。在一些实施方案中,组合物包含有益物质以及用于所述有益物质的稳定性增强剂。在一些实施方案中,稳定性增强剂通过延长释放机制例如通过可侵蚀(erodible)方法(例如可生物降解的聚合物)提供长期稳定性。在本发明的优选实施方案中,有益物质的释放延长至少一个月。在本发明的更优选实施方案中,释放被延长至少3个月、4、5、6、7、8、9、10、11或至少12个月。在一些实施方案中,在室温下测量的有益物质在水中的平衡溶解度大于约1×10-3m。在一个实施方案中,本发明提供了组合物,所述组合物在增加或增强治疗剂的稳定性的药物递送可植入装置的胶囊中提供“微环境”。在一些优选的实施方案中,当在装置中被植入时,稳定性增强组合物是干燥的,然后与间质体液混合以溶解。至少一种稳定性增强剂如可生物降解的聚合物、抗氧化剂、自由基清除剂、抗微生物剂或其组合的存在,维持与治疗剂如蛋白质或肽活性剂相容的微环境,其通过增强治疗剂如蛋白质或肽活性剂的稳定性并保持蛋白质或肽的活性来进行。在一个方面,稳定性增强剂是可生物降解的聚合物,其通过缓慢分解例如水解来生成降解物如乳酸和/或乙醇酸,其用于保持具有酸性ph的装置的微环境。酸性ph提高了蛋白质或肽的稳定性。此外,在从可植入装置的储库释放的降解物与聚合物的水解之间可以存在稳态。此外,其他微溶物质可以在稳态过程中被释放和溶解。在一些实施方案中,本发明的装置具有储库,所述储库含有治疗剂的组合物与至少一个膜,所述膜被配置来通过控制治疗剂从储库释放的速率以实现延长释放。在一些实施方案中,控制治疗剂释放速率的膜是纳米多孔膜,即具有多孔结构的膜,其中至少一些孔形成开放、亚微米、可流体填充的路径,用于分子物质通过膜扩散。在某些方面,装置中有两个或更多个膜。纳米多孔膜可以是纳米管膜。例如,纳米多孔膜可以是纳米管膜,例如二氧化钛纳米管膜。在一些实施方案中,膜中的孔是纳米通道,例如通过引用并入本文的美国专利号no.8,480,637中公开的那些。在一些实施例中,膜中的孔是纳米管,例如通过引用并入本文的美国专利申请公开号no.2014/0371687中公开的那些。在一些实施方案中,通过将纳米多孔膜中的孔的尺寸与治疗剂的分子尺寸或流体动力学尺寸匹配来控制治疗剂的释放速率。在一些实施方案中,孔的最小尺寸不超过治疗剂的分子尺寸或流体动力学尺寸的5倍。在一些实施方案中,孔的最小直径不超过分子尺寸或流体动力学尺寸的6、7、8、9、10、11或12倍。在一些实施方案中,本发明的组合物包含有益物质,例如治疗剂和有益物质的稳定性增强剂,其中稳定性增强剂通过稳定性增强剂(例如,可侵蚀或可生物降解的聚合物)的延长释放机制提供长期稳定性。在一些实施方案中,将本发明的组合物置于纳米管膜控制的延长释放剂型的储库内,其中纳米管膜被配置以实现治疗剂从装置的储库的延长释放。在一些实施方案中,储库内包含多于1种有益物质如治疗剂。在一些实施方案中,储库中包含多于1种稳定性增强剂。在一些实施方案中,治疗剂是蛋白质或肽。在本公开的上下文中,“肽或蛋白质”是指具有至少2个氨基酸残基的寡聚物或聚合物。氨基酸可以是任何类型的氨基酸,包括天然和合成的氨基酸。在一些实施方案中,适合的肽包括但不限于β-葡糖脑苷脂酶、干扰素α、干扰素β、agasidaseα、agasidaseβ、艾塞那肽(exenatide)、奥曲肽、lhrh、lhrh类似物、降钙素、nutropin/生长激素(somatropin)、第ⅷ因子、阿地白介素、forigerimod、np融合蛋白、il-12、黑素细胞刺激激素和巴匹珠单抗。在一些实施方案中,蛋白质或肽治疗剂是也称为glp-1受体激动剂的胰高血糖素样肽-1受体激动剂。在一些实施方案中,glp-1受体激动剂是艾塞那肽。在某些情况下,艾塞那肽具有cas号141732-76-5和c184h282n50o60s的经验式。在优选的实施方案中,艾塞那肽的量可以为约60μg至约50mg,例如100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。许多治疗剂,特别是基于蛋白质或肽的治疗剂易于发生降解反应、例如氧化、脱酰胺化、外消旋化等,以及不可逆的聚集和沉淀。这种降解反应通常在肽或蛋白质制剂中存在水的情况下被加速。一些可植入肽或蛋白质递送系统、如渗透泵(在美国专利no.8,052,996中描述,其通过引用被并入本文),包含细长螺旋通道形式的流动调节器,其设计用于通过渗透泵阻止水进入要递送的制剂中。根据定义,本发明的基于扩散的系统的一些实施方案需要待递送的物质在溶液中。在一些实施方案中,通过在将装置植入患者体内后,紧接着吸收细胞间隙液来“产生”这些溶液。因此,本发明的一些制剂面临着需要摄取水以使该装置功能化的挑战,同时水的存在可以加速要递送的物质(如肽和蛋白质)的降解反应。在许多情况下,这种降解反应可以通过稳定性增强剂如酸、碱、抗氧化剂、自由基清除剂等来减少或防止。然而,在一些情况下,稳定性增强剂显著小于治疗剂,并且通过装置的膜的治疗剂的释放速率明显慢于稳定性增强剂的释放速率,导致稳定剂过早耗尽。抗氧化剂可以包括天然抗氧化剂,如类胡萝卜素、维生素e和维生素c、以及合成的抗氧化剂、如丁羟甲苯、丁基化羟基苯甲醚和没食子酸丙酯。例如,在使用纳米管膜的装置中,可以以实现延长释放速率特性的方式,通过将纳米管的尺寸与治疗剂的分子尺寸或流体动力学尺寸相匹配,来控制治疗剂从储库释放的速率。然而,当治疗剂需要稳定性增强剂时,稳定剂分子的尺寸很少与治疗剂分子的尺寸相匹配,导致这两种组分的不匹配的释放。在蛋白质或肽治疗剂的情况下,稳定性增强剂几乎总是显著小于治疗剂分子,导致稳定剂从储库中迅速消耗。本发明的一些实施方案提供了用于克服治疗剂分子和稳定性增强剂从装置中的不匹配的释放速率的问题的装置和组合物。在一些实施方案中,所述装置包含其中含有有益物质(如治疗剂)以及一种或多种稳定性增强剂的组合物,其中所述稳定剂通过延长释放机制提供长期稳定性。在一些实施方案中,延长释放机制是生物降解。这种延长释放机制可以包括例如稳定性增强剂即稳定剂的可降解的聚合形式,稳定剂的低溶解度形式的制剂,被配制成缓慢释放微-制剂(micro-formulation)的稳定剂,或被配制成膜包封的制剂的稳定剂。术语聚合物和低聚物通常以一定程度上重叠的意义使用,并且是指由多个单体结构单元或亚单元组成的分子。在本公开内容中,聚合物统称为任何由多于三个单体亚单元组成的分子。在优选的实施方案中,组合物是非水制剂,例如干粉制剂或干粉末在非溶剂液体中的混悬液。一旦水合,例如,在将包含组合物的装置植入个体体内的所需位置之后,制剂的组分可开始溶解,且开始可以提供活性形式的和功能有效浓度的稳定剂增强剂即稳定剂。功能有效浓度可取决于剂型、稳定剂类型和/或制剂中的治疗剂。在一些实施方案中,稳定性增强剂的功能有效浓度可能极低。例如,对于需要最大ph值6来稳定的治疗剂,酸性稳定剂的功能有效浓度仅需要产生10-6摩尔/升的h+浓度。例如,丁羟甲苯(bht)在水中具有约1ppm的报告溶解度,但在本发明的实施方案中可用作有效的低溶解度抗氧化剂。本发明的实施方案还包括实现有益物质从装置的延长释放的方法,所述装置具有含有有益物质的制剂的储库,并且具有被配置以实现治疗剂的延长释放的纳米多孔膜。本发明的方法包括提供稳定性增强剂的步骤,其中稳定性增强剂通过可侵蚀聚合物的延长释放机制提供长期稳定性。使用基于乳酸和乙醇酸的聚合物作为微溶治疗剂的溶解性改性剂的装置和方法已经在通过引用并入本文的美国专利申请公开号no.2011/0106006中公开,其中如果治疗剂在室温下在水中的平衡溶解度小于约1×1×10-3m,则被定义为“在水中相对不溶”或“微溶于水”。本发明的装置和方法使用基于乳酸和乙醇酸的聚合物作为具有延长释放构造的稳定剂,用于稳定治疗剂的目的,并且适用于具有任何水溶解度水平的治疗剂。在一些实施方案中,组合物包含稳定性增强剂,其包括可生物降解的聚合物。将稳定剂掺入聚合物分子中,例如作为它们的单体结构单元。本发明的可生物降解的聚合物包括完全可生物降解的聚合物和部分可生物降解的聚合物。部分可降解聚合物可以包括具有不可降解性质的片段,例如聚乙二醇片段。聚合物分子的受控降解持续地产生更小分子的物质(单体或“n-体(n-mers)”,其中n可以是1、2、3、4、5、6、7等整数)并暴露反应性末端基团,所述基团有助于治疗剂分子稳定。由于稳定剂分子仍然以聚合形式存在,它们可以不被释放,或者以比单独的单体分子慢得多的速度从剂型被释放,并且实现了持久稳定化。在一些情况下,聚合物形式不是水溶性的,并且不以任何可观察到的速率释放。低分子量降解产物,例如单体、二聚体和三聚体可以是水溶性的,并且一旦产生就可以从剂型中释放出来。生物可降解聚合物的实例包括,具有代表以下各项中至少一个的至少一些重复单元的那些:α-羟基羧酸、α-羟基羧酸的环状二酯、二噁烷酮(dioxanone)、内酯、环状碳酸酯、环状草酸酯、环氧化物、二醇和酸酐。优选的可降解或可侵蚀的聚合物包含至少一些重复单元,所述重复单元代表乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、环氧乙烷和乙二醇中的至少一种的聚合。具体地,当酸性分子用作稳定性增强剂、即稳定剂时,酸性分子可以以聚合形式提供,例如聚酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚酰胺和聚酐、或其共聚物。在一些实施方案中,聚合形式的稳定剂至少具有聚酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚酰胺和聚酐的片段。这些聚合物形式的降解可生成增加量的酸性端基,其能够补偿来自使用环境的具有阳离子的h+离子的交换。这种制剂的优选实施方案包括使用公知和广泛接受的含酸聚合物形式的实施方案,例如聚乳酸、聚乙醇酸、以及乳酸和乙醇酸的共聚物。各种各样的乳酸和乙醇酸的均聚物和共聚物是本领域已知的,且可变参数包括例如分子量、丙交酯-乙交酯共聚物比、聚合物中d或l形式的聚丙交酯的各种组合、结晶度水平、不存在或存在终止酯基等。所有这些参数可以任意改变,例如来达到具有不同降解速率的聚合物,并且本发明的剂型中可以混合不同的聚合物以获得具有不同降解特征的制剂。例如,可以通过将等份的基于乳酸和乙醇酸的三种聚合物混合来制备稳定剂混合物。可以将具有约10kd分子量的乳酸和乙醇酸的50/50共聚物与具有约50kd分子量的乳酸和乙醇酸的70/30共聚物和具有100,000kd分子量的纯的l-乳酸的均聚物混合。一方面,乳酸和乙醇酸的共聚物的乳酸与乙醇酸的比例为99:1至1:99。例如,乳酸和乙醇酸的共聚物的比例选自85:15、75:25、65:35、50:50和45:55。在一个方面,乳酸和乙醇酸的共聚物具有约4000至约50,000的分子量。例如,乳酸和乙醇酸的共聚物具有约6000至约30,000的分子量或乳酸和乙醇酸的共聚物的分子量为约7000至约20,000。在一个方面,乳酸和乙醇酸的共聚物与治疗剂的重量比为0.1-100:1。例如,乳酸和乙醇酸的共聚物与治疗剂的重量比为0.1-10:1。酸性基团的降解和生成的确切速率可以取决于剂型以及所生成的酸的释放速率,但通常混合物50/50共聚物在4-6周内降解,70/30共聚物在3-6个月的时间范围内降解,而纯均聚物可持续长达1年。通过使用纯l-乳酸均聚物的结晶形式可以实现甚至更长的降解期。上述实例中纯均聚物的降解速度可能太慢,以至于不能在早期阶段提供足够的酸度,因此包含更快速降解的聚合物物质。关于这一点可能有许多变化,例如使用不同分子量部分的纯聚乳酸,或在制剂中包含另外的组分。生物侵蚀性聚合物制剂领域普通技能的人员在识别此类变化方面没有问题。例如,如果需要,在一些实施方案中,可以包括酸的“启动物”物质,以加速丙交酯-共-乙交酯聚合物的初始降解。例如,苯甲酸在37℃下在水中具有约为0.5%的有限的溶解度,且在该温度下可以在溶液中产生2至3的ph。该水平的ph将加速丙交酯-共-乙交酯聚合物的初始降解,以创造更快的酸性聚合物或低聚物的初始生成。因此,可以制备1份苯甲酸和3份具有约50kd分子量的70/30的乳酸与乙醇酸的共聚物的混合物。苯甲酸的酸度为治疗剂提供初始稳定性,同时引发共聚物的更快速降解,从而避免更快速降解的共聚物的需要。此外,如下文将描述,苯甲酸由于其溶解度有限,本身还可用作酸稳定的治疗剂的缓慢释放稳定剂。在一些示例性实施方案中,稳定性增强剂(例如稳定剂)作为物质的固体形式提供,所述物质在细胞间隙液进入装置(在植入个体之后)的储库中时所形成的溶液中具有有限的溶液度。在一些优选的实施方案中,在施用于个体之后,当植入时稳定剂的固体形式的溶解度在剂型的储库内提供浓度小于5%(重量/体积)的稳定剂溶液(例如,小于0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、08、0.9、1.0、2、3、4、5%)。在一些优选的实施方案中,对固体形式的稳定剂的溶解度进行配置以提供稳定剂溶液,该溶液的浓度小于在施用于个体后剂型的储库内的治疗剂浓度的20%。在一些实施方案中,稳定性增强剂即稳定剂将在储库内的制剂溶液中溶解至有限的程度,并且溶解形式将从延长释放装置以受稳定剂的溶解度限制的速度被释放。同时,由于存在过量的稳定剂固体形式,更多的稳定剂将由于先前溶解的分子被释放而溶解,并且由于稳定剂的溶解速率和释放速率之间的平衡,可出现稳定剂浓度的稳态,其在功能上有效地稳定储库中的有益物质。在这些实施方案中,可以简单地将稳定剂加入到制剂中,而不进行进一步的处理或配制努力,例如通过将稳定剂的粉末与治疗剂的粉末混合。例如,为了保持酸性环境,低溶解度酸可用于本发明的制剂中。本发明本身对所使用的酸的类型没有任何先验限制。可以使用无机酸和有机酸,包括饱和及不饱和脂肪酸、氨基酸和天然存在的和合成的酸。在一些实施方案中,特定制剂的其它组分可以决定一系列可用酸的适用性。例如,包含苯甲酸的溶液的制剂在37℃可以具有2至3的ph,而用硬脂酸代替苯甲酸的类似制剂可具有5.5至6的ph。包含在ph4-6稳定的治疗剂的制剂优选用硬脂酸酸化,而不用苯甲酸。治疗剂的制剂开发领域的普通技术人员将能够不进行任何过度的实验而选择合适的低溶解度酸性化合物以匹配治疗剂的稳定性要求。一旦植入,胶囊内的溶液的ph(“微环境”)可以是酸性的,即小于7。当组合物是酸性时,组合物的ph可以小于7或ph约2至7,或约3至7,或约4至约6。在一些实施方案中,组合物的ph可以小于7。在一些实施方案中,组合物的ph可以为约3.5至7。在一些实施方案中,组合物的ph可以为约4.5至约6。在一些实施方案中,治疗剂提供30天至约1年的治疗。在一些实施方案中,当与细胞间隙液混合时,组合物的ph为约2至7或约4至约6。在一些实施方案中,可生物降解的聚合物维持约3至约7的ph达例如约30天至约1年的时期,例如在将装置植入个体后至少约30天的时期。以完全相似的方式,可以选择低溶解度碱性稳定剂。碱性稳定剂可包括无机和有机碱,以及天然存在和合成的化合物。优选的有机碱包括伯、仲、叔和季胺。在一些示例性实施方案中,以单独的延长释放或控制释放制剂提供稳定剂。本领域已经以科学文章的形式以及以手册形式(如donaldlwise的handbookofpharmaceuticalcontrolledreleasetechnology第一版)描述了许多延长释放或控制释放技术。控制释放制剂领域的普通技术人员将在现有的文献中找到用于掺入稳定剂的多种合适的技术。使用用于稳定剂的控制释放技术的本发明的实施方案具有更广泛的潜在合适的稳定剂的范围,因为稳定剂的适用性将不再由降解速率或有限的溶解度决定。例如,如果发现较高溶解度的酸或碱是合适的,则可以制备该类稳定剂的控释制剂。适用于本发明的装置和剂型的一组技术基于微制剂。在本公开的上下文中,微制剂是指亚毫米颗粒延长释放制剂,如延长释放微粒或微胶囊。这种控制释放微粒和微胶囊的制备是众所周知的,已经实践了数十年。众多技术是可用的并已在文献中描述。(例如,jyothi,nvn等人,microencapsulationtechniques,factorsinfluencingencapsulationefficiency,journalofmicroencapsulation,2010;27(3):187–197,将其通过引用并入本文)。可应用于大于1毫米的本发明的装置和剂型的另一种类型的技术是基于通过释放速率控制膜对固体形式的稳定剂的膜包封。只要膜内溶解的稳定剂保持饱和的稳定剂溶液,就可以保持稳定剂通过膜的释放的延长的恒定的速率。在一些实施方案中,可以使用上述制剂成分的组合。例如,可以使用可降解聚合物和缓慢溶解的固体的混合物。在这样的实施方案中,具有非常缓慢降解速率的可降解聚合物可以与具有中等溶解速率的固体组合使用。固体可用于短期至中期稳定化,而聚合物提供长期持续的稳定期。此外,固体的溶解可以控制聚合物的降解速率,例如当溶解的固体“踢开”聚合物的降解时。一个例子是聚乳酸-共-乙交酯家族的聚合物与苯甲酸的混合物。在另一种方法中,有益物质例如治疗剂可以包封在由稳定化单体单元构成的聚合物中。一个实例是将酸稳定的治疗剂包封在聚乳酸-共-乙交酯家族的聚合物中。已经描述了在该聚合物族中包封许多治疗剂,包括水溶性治疗剂和基于蛋白质和肽的治疗剂的包封。这种类型的包封的优点是单一的粉末制剂可以制备为最终制剂,便于填充基于储库的装置或剂型。适用于本发明实施方案的稳定剂的其它实例包括抗氧化剂和自由基清除剂、抗微生物剂、金属离子、蛋白质簇减少剂如表面活性剂、脲和氯化胍、以及蛋白质簇促进剂如碳水化合物。这些稳定剂可以使用与上述相同类型的技术配制成延长释放构造。例如,可以将低溶解度抗氧化剂和自由基清除剂如生育酚、类胡萝卜素、亲脂性黄酮类化合物、丁羟甲苯和没食子酸丙酯以纯形式掺入制剂中。在需要更高溶解度的抗氧化剂和自由基清除剂(如抗坏血酸、甲硫氨酸或谷胱甘肽)的情况下,它们的使用在受控释放技术构造中可以变得可行。例如,如果使用抗微生物稳定剂,氯己定可以以多种不同的构造使用。作为游离碱,氯己定是低溶解度稳定剂,可以作为基本稳定剂和抗微生物剂的双重目的,可以作为简单的粉末使用。在一些制剂中,它可以以纯粉末形式使用。如果需要更酸性的环境,可以将盐形式的氯己定(如葡糖酸盐)掺入基于乳酸和乙醇酸(plga)的共聚物的微粒制剂中。所述微粒制剂将提供酸基团的延长的可用性,并提供葡糖酸氯己定的延长释放。在一些情况下,特别是在包含基于肽或蛋白质的治疗剂的实施方案中,肽和蛋白质的成簇或聚集行为可能影响其稳定性。在某些情况下,特别是对于较大的蛋白质,成簇或聚集可能导致不可逆聚集体的形成和蛋白质的失活。在其他情况下,例如使用肽的一些制剂,观察到分子的聚集,从而稳定所述肽来抵抗许多降解反应。因此,促进或减少成簇或聚集趋势可能是制剂开发的一个重要方面。典型的抗聚集剂包括倾向于破坏水的基于内部氢键的结构的许多化合物,例如表面活性剂,包括离子表面活性剂如长链脂肪酸盐和非离子表面活性剂如tween、brij和triton系列,以及化合物如脲和氯化胍。将任何这些试剂配制成基于plga的微制剂,如plga微球制剂,将提供稳定剂制剂,其将基于plga的降解保持酸性环境,其对大多数肽和蛋白质有利,以及作为抗聚集剂的延长的可用性。通常通过碳水化合物、尤其是通过单糖和二糖、例如许多糖促进肽聚集成稳定的超分子聚集体。使用上述方法制备此类碳水化合物的缓释制剂可提供促聚剂的延长的可用性。在一些实施方案中,本发明的组合物包含金属离子。已经发现金属离子稳定某些蛋白质分子,例如用二价金属离子(例如锌、钴和铜)稳定人体生长激素,或者用锌等二价金属离子稳定胰岛素。这样的金属离子可以作为低溶解度盐例如磷酸盐、或以水溶性盐如氯化物来提供,其为包封形式。本发明的一些实施方案包括具有另外的成分(例如通过引用并入本文的ep1131089中所描述的用于稳定胰岛素的那些,或通过引用并入本文的美国专利5,766,582中描述的用于稳定干扰素的那些的)制剂。许多这样的稳定剂是可用的并且已经在文献中描述,并且制药领域中有许多方法可用于产生延长的可用性的构造。延长释放的总持续时间可以根据本发明的实施例的具体情况来确定。可以考虑的因素包括可植入实施方案的可接受的尺寸、治疗剂的可接受的降解水平、治疗剂的每日所需剂量等。例如,如上文所公开,可以使用基于乳酸和乙醇酸残基的50/50共聚物与30/70共聚物和纯l-乳酸的聚合物的组合来制备稳定剂制剂,其提供长达1年的酸性环境。包含基于纳米管的膜的实施方案(如通过引用并入本文的2012年12月5日提交的美国专利申请公开号2014/0371687中公开的那些)提供了用于治疗剂的延长稳定化的技术,因为除了控制治疗剂的释放之外,它们限制了破坏性物质如氧的摄取。最终制剂可以具有任何期望的构造,如干制剂,包括粉末混合物和压片或压缩形式,以及液体混合物,包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可以通过行业(包括制药行业)中常用的标准方法和设备来实现所述构造的制备。制剂不限于使用单一稳定剂,实际上许多优选的制剂包括多种稳定剂,其可以以本公开文本中描述的各种延长释放构造提供。药物剂型的制剂开发领域中的普通技术人员将能够基于本公开得到本发明的实施方案而无需过多的实验。例如,可以根据具体情况确定在本发明的实施方案中使用的稳定剂的量的上限和下限。下限通常基于有效性的要求,而上限可以基于非化学考虑,例如剂型的临床可接受的最大尺寸。下限部分上可以通过稳定剂分子从装置的渗出率或破坏性分子例如氧的吸收速率的计算或评价来确定,或者它们可以通过简单的实验来确定。例如,具有储库的和基于二氧化钛纳米管的纳米管膜的本发明的装置的实施方案可用于采用各种实验制剂的孵育研究。下表1总结了可与所述装置组合使用的多种制剂。特定制剂的选择可以基于额外的考虑因素来确定,如预期的持续时间、制备历史、终末灭菌方法如电子束或γ辐射的使用等。为了评价组合物稳定(用于预期应用的)肽的适当性,可以在相关孵育介质中孵育具有所述制剂的装置,例如在细胞间隙液的模拟物如ph7.4的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中,且释放的肽和降解产物可以通过高压液相色谱(hplc)进行分析。同时,可以追踪稳定剂分子的释放来评估其中的保留。另外,可以定期将装置进行破坏放弃处理,并通过hplc和目视观察分析其内容物。根据分析结果,可以根据需要调整制剂的组成。在下表1中的以下实例中,示例了围绕艾塞那肽作为治疗剂的配方的组成调整。艾塞那肽只是作为模型活性剂提供,以阐述制剂开发中的步骤,其为本发明制剂开发中进行的步骤的代表性步骤。表1表1,续注意:本公开文本中的聚合物分子量(mw)是指重均分子量。如上所述,本发明的实施方案对于稳定基于蛋白质和肽的治疗剂是特别有用的。具体地,本发明的一些实施方案可用于稳定glp-1激动剂,例如艾塞那肽。根据本发明的一些艾塞那肽的制剂特别适合用于治疗剂延长释放的膜控储库装置。在一些实施方案中,控制治疗剂释放速率的膜是纳米管膜,即基于具有受控多孔性的纳米管阵列的纳米多孔膜。在一些实施方案中,纳米管膜基于二氧化钛纳米管,如以引用方式并入本文的2012年12月5日提交的美国专利申请公开号no.2014/0371687中公开的那些。本发明的实施方案包括艾塞那肽的制剂,其具有配制成延长的可用性的构造的稳定剂,以及用于从该制剂中延长释放艾塞那肽的装置,包括具有基于纳米管的膜的装置。艾塞那肽稳定性受益于酸性环境。因此,与艾塞利肽一起配制的稳定剂包括酸性物质和产酸物质,如plga。此外,可以通过加入低溶解度抗氧化剂(如丁羟茴醚(bha)和丁羟甲苯(bht))来稳定艾塞那肽。适合于治疗糖尿病的剂量可在个体中提供治疗剂的任何合适的平均稳态血浆浓度。例如,平均稳态血浆浓度可以为10pg/ml至10,000ng/ml。在一些实施方案中,艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以为170pg/ml至600pg/ml。在一些实施方案中,艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以为170pg/ml至350pg/ml。在一些实施方案中,艾塞那肽的平均稳态血浆浓度可以为170pg/ml至290pg/ml。在某些实施方案中,艾塞那肽浓度足以实现艾塞那肽的平均或最小循环血浆水平至少约1个月、至少约3个月、或至少约6个月、至少约8个月、至少约12个月甚至更长。ii.装置通过引用并入本文的wo2015/112811中公开了可用于本发明的装置,其具有纳米多孔膜。该装置包含适于植入的胶囊,由胶囊包封的储库,其中储库适于容纳治疗剂,以及附着到胶囊的纳米孔膜,使得纳米孔膜与储库接触,其中纳米孔膜包含与储库流体接触的许多纳米孔,其中纳米孔的内部的至少一部分上任选地具有涂层,使得所述许多纳米孔成为治疗剂向储库外扩散的路径。附图中的胶囊(100)可以是与身体生物相容的任何胶囊。所述胶囊可以由任何合适的材料例如金属、聚合物及其组合来制备。可用的金属可以是纯金属或合金,并且包括但不限于钛和钢。可用于本发明的聚合物包括与身体生物相容的任何天然或合成聚合物。在一些实施例中,胶囊包括钛。储库可以是任何合适的足以在给定间隔内以恒定速率释放治疗剂的体积和尺寸。通常,该装置还包括含有治疗剂的储库(110)。任何治疗剂可用于本发明的装置中。治疗剂在储库中可以是任何合适的形式,例如液体、固体或混悬液。固体形式包括但不限于粉末和微粒化颗粒。例如,粉末可被冻干。图中的钛基材(130)可以通过本领域任何合适的方法附着到胶囊上。例如,钛基材可以激光焊接到胶囊。二氧化钛纳米管(121)可以具有任何合适的尺寸,包括内径、长度和长宽比。内径可以为约1nm至约1000nm,并且沿着该二氧化钛纳米管的长度可以是相同的或可变的。当内径可变时,从二氧化钛纳米管的一端到另一端内径可以增加。例如,与储库接触的一端处的二氧化钛纳米管的内径可以小于储库对侧的一端处的内径,其中内径沿着二氧化钛纳米管的长度逐渐增加。内径可以是大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、200、300、400、500或1000nm。内径可以为约1至1000nm,或约1至约100nm,或约1至约50nm,或约1至约20nm。在一些实施例中,内径可以为约10nm至约1000nm。二氧化钛纳米管可以具有任何合适的长度。例如,二氧化钛纳米管可以为约100nm至约100μm、或约500nm、1μm、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100μm。在一些实施方案中,二氧化钛纳米管具有约1μm至约100μm的长度。二氧化钛纳米管还可以具有任何合适的长宽比,其定义为二氧化钛纳米管的长度除以内径或外径。长宽比可以为约10至约10,000或约10至约1,000。其它长宽比包括但不限于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10,000。二氧化钛纳米管与储库流体接触,使得治疗剂可以从储库扩散并进入钛基材处的二氧化钛纳米管中,随后在对侧端离开二氧化钛纳米管并进入体内。治疗剂的释放速率可以是任何合适的释放速率,如零级释放速率。在一些实施方案中,治疗剂从储库离开并通过二氧化钛纳米管膜的释放是零级释放速率。iii.延长释放实施方案在下面的实施方案中,短语“延长释放构造”是指稳定性增强剂或稳定剂通过延长释放机制提供长期稳定性。机制包括但不限于侵蚀、聚合物的生物降解、溶解、酶裂解、水解、蛋白酶裂解等。在一个实施方案中,本发明提供了用于延长释放有益物质的装置,该装置包含:包含有益物质和用于有益物质的稳定剂的储库;和与储库连接的纳米孔膜;其中配置所述纳米多孔膜以实现所述有益物质从所述储库的延长释放,并且其中所述有益物质的稳定剂以延长释放构造提供。在一个方面,纳米多孔膜是纳米管膜和纳米通道膜之一。在一个方面,前述方面中任一项的纳米多孔膜是基于二氧化钛纳米管的纳米管膜。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括被配置以在降解开始后产生稳定化官能团的可生物降解的聚合物制剂。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的低溶解度制剂,其被配置以在有益物质的延长释放期间在储库内提供具有功能有效的稳定剂浓度的溶液。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂具有小于5%(w/v)的浓度。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂的浓度小于溶液中有益活性剂浓度的20%。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的微制剂。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的膜包封形式。在一个方面,前述方面中任一项的稳定剂包含酸、碱、抗氧化剂、自由基清除剂、抗微生物剂、蛋白质簇促进剂和蛋白质簇减少剂中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的可生物降解的聚合物制剂包含聚酯、聚酰胺、聚酸酐、多糖、聚原酸酯和聚内酯中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的可生物降解的聚合物制剂包含乳酸的均聚物、乙醇酸的均聚物和乳酸和乙醇酸的共聚物中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质包括肽和蛋白质之一。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质是艾塞那肽。在一个实施方案中,本发明提供了用于控释有益物质的装置,该装置包含:包含有益物质的制剂的储库;和与所述储库连接并且被配置以提供所述有益物质从储库的延长释放的纳米多孔膜;该制剂包含:有益物质;用于有益物质的稳定剂;和为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段。在一个方面,纳米多孔膜是纳米管膜和纳米通道膜之一。在一个方面,前述方面中任一项的纳米多孔膜是基于二氧化钛纳米管的纳米管膜。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括被配置以在降解开始后产生稳定化官能团的可生物降解的聚合物制剂。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的低溶解度制剂,其被配置以在有益物质的延长释放期间在储库内提供具有功能有效的稳定剂浓度的溶液。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于5%(w/v)。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于溶液中有益活性剂浓度的20%。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的微制剂。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的膜包封形式。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质的稳定剂包含酸、碱、抗氧化剂、自由基清除剂、抗微生物剂、蛋白质簇促进剂和蛋白质簇减少剂中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的可生物降解的聚合物制剂包含聚酯、聚酰胺、聚酸酐、多糖、聚原酸酯和聚内酯中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的可生物降解的聚合物制剂包含乳酸的均聚物、乙醇酸的均聚物和乳酸和乙醇酸的共聚物中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质包括肽和蛋白质之一。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质是艾塞那肽。在一个实施方案中,本发明提供包括以下步骤的方法:提供具有储库和纳米多孔膜的装置,所述膜被配置以实现有益物质从储库的延长释放并与储库相连接;提供有益物质;和提供用于有益物质的稳定剂;其中所述稳定剂以延长释放构造提供。在一个方面,纳米多孔膜是纳米管膜和纳米通道膜之一。在一个方面,前述方面中任一项的纳米多孔膜是基于二氧化钛纳米管的纳米管膜。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括被配置以在降解开始后产生稳定化官能团的可生物降解的聚合物制剂。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的低溶解度制剂,其被配置以在有益物质的延长释放期间在储库内提供具有功能有效的稳定剂浓度的溶液。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂具有小于5%(w/v)的浓度。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于溶液中有益活性剂浓度的20%。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的微制剂。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的膜包封形式。在一个方面,前述方面中任一项的稳定剂包含酸、碱、抗氧化剂、自由基清除剂、抗微生物剂、蛋白质簇促进剂和蛋白质簇减少剂中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的可生物降解的聚合物包括聚酯、聚酰胺、聚酸酐、多糖、聚原酸酯和聚内酯中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的可生物降解的聚合物包含乳酸的均聚物、乙醇酸的均聚物和乳酸和乙醇酸的共聚物中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质包括肽和蛋白质之一。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质是艾塞那肽。在一个实施方案中,本发明提供了包括以下步骤的方法:提供具有储库和纳米多孔膜的装置,所述膜被配置以实现有益物质从储库的延长释放并与储库相连接;提供有益物质;提供用于有益物质的稳定剂;和提供用于实现有益物质的稳定剂的延长可用性的手段。在一个方面,纳米多孔膜是纳米管膜和纳米通道膜之一。在一个方面,前述方面中任一项的纳米多孔膜是基于二氧化钛纳米管的纳米管膜。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括被配置以在降解开始后产生稳定化官能团的可生物降解的聚合物制剂。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的低溶解度制剂,其被配置以在有益物质的延长释放期间在储库内提供具有功能有效的稳定剂浓度的溶液。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于5%(w/v)。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于溶液中有益活性剂浓度的20%。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的微制剂。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的膜包封形式。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质的稳定剂包含酸、碱、抗氧化剂、自由基清除剂、抗微生物剂、蛋白质簇促进剂和蛋白质簇减少剂中的至少一种。在一个方面、前述方面中任一项的可生物降解的聚合物制剂包含聚酯、聚酰胺、聚酸酐、多糖、聚原酸酯和聚内酯中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的可生物降解的聚合物包含乳酸的均聚物、乙醇酸的均聚物和乳酸和乙醇酸的共聚物中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质包括肽和蛋白质之一。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质是艾塞那肽。在一个实施方案中,本发明提供了用于延长释放有益物质的制剂,将该制剂置于纳米管膜控制的延长释放剂型的储库内,配置所述纳米管膜以实现有益物质从储库的延长释放,所述制剂包含:有益物质;和有益物质的稳定剂;其中所述稳定剂以延长释放构造提供。在一个方面,纳米多孔膜是纳米管膜和纳米通道膜之一。在一个方面,前述方面中任一项的纳米多孔膜是基于二氧化钛纳米管的纳米管膜。在一个方面,前述方面中任一项所述的延长释放构造包括被配置以在降解开始后产生稳定化官能团的可生物降解的聚合物制剂。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的低溶解度制剂,其被配置以在有益物质的延长释放期间在储库内提供具有功能有效的稳定剂浓度的溶液。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于5%(w/v)。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于溶液中有益活性剂浓度的20%。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的微制剂。在一个方面,前述方面中任一项的延长释放构造包括稳定剂的膜包封形式。在一个方面,前述方面中任一项的稳定剂包含酸、碱、抗氧化剂、自由基清除剂、抗微生物剂、蛋白质簇促进剂和蛋白质簇减少剂中的至少一种。在一个方面、前述方面中任一项的可生物降解的聚合物包括聚酯、聚酰胺、聚酸酐、多糖、聚原酸酯和聚内酯中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的生物可降解的聚合物包含乳酸的均聚物、乙醇酸的均聚物和乳酸和乙醇酸的共聚物中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质包括肽和蛋白质之一。在一个方面,在任何前述方面中有益物质是艾塞那肽。在一个实施方案中,本发明提供了用于延长释放有益物质的制剂,将该制剂布置在纳米管膜控制的延长释放剂型的储库内,配置所述纳米管膜以实现有益物质从储库的延长释放,所述制剂包含:有益物质;用于有益物质的稳定剂;和用以提供稳定剂的延长可用性的手段。在一个方面,纳米多孔膜是纳米管膜和纳米通道膜之一。在一个方面,前述方面中任一项的纳米多孔膜是基于二氧化钛纳米管的纳米管膜。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括被配置以在降解开始后产生稳定化官能团的可生物降解的聚合物制剂。在一个方面,提供用于有益物质的稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的低溶解度制剂,其被配置以在有益物质的延长释放期间在储库内提供具有功能有效的稳定剂浓度的溶液。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于5%(w/v)。在一个方面,前述方面中任一项的功能有效的稳定剂浓度小于溶液中有益活性剂浓度的20%。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的微制剂。在一个方面,前述方面中任一项的为有益物质提供稳定剂的延长可用性的手段包括稳定剂的膜包封形式。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质的稳定剂包含酸、碱、抗氧化剂、自由基清除剂、抗微生物剂、蛋白质簇促进剂和蛋白质簇减少剂中的至少一种。在一个方面、前述方面中任一项的可生物降解的聚合物包括聚酯、聚酰胺、聚酸酐、多糖、聚原酸酯和聚内酯中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的生物可降解的聚合物包含乳酸的均聚物乙醇酸的均聚物和乳酸和乙醇酸的共聚物中的至少一种。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质包括肽和蛋白质之一。在一个方面,前述方面中任一项的有益物质是艾塞那肽。实施例提供以下实施例来说明但不限制所要求保护的发明。在促使降解研究中,在37℃将艾塞那肽在有或没有plga的情况下孵育8周。为了避免混淆因素,研究中没有使用其他稳定剂。将20%(w/v)的艾塞那肽在注射用水(有0.04%nan3,以防止细菌生长)中的溶液填充至40微升钛储库中,在储库中加入或不加入5mgplga(plga;mw7.000-17.000;乳酸:乙醇酸50:50)。根据美国专利申请公开号no.2014/0371687使用具有纳米管膜的钛螺旋盖封闭储库。在充分进入空气(氧气)的条件下将装置在磷酸盐缓冲盐水(ph7.4)中孵育。根据表1使用电子束灭菌(25kgray)的艾塞那肽和plga以及未照射的对照。在各种时间点,将装置从pbs溶液切换到ph5的柠檬酸缓冲液,并使用高压液相色谱(hplc)分析通过纳米管膜释放到柠檬酸缓冲液中的艾塞那肽的纯度。使用柠檬酸缓冲液来稳定所释放的艾塞那肽,因为艾塞那肽在ph7.4时迅速降解。结果示于表2中。表2:组合物样品1234艾塞那肽溶液200mg/ml200mg/ml----辐照的艾塞那肽溶液----200mg/ml200mg/mlplga--5mg----辐照的plga------5mg表3:随时间推移的艾塞那肽纯度(%纯度)应当理解,本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的,且有鉴于此的各种修改或改变将被提示给本领域技术人员,这些修改或改变包括在本申请的主旨和范围内和所附权利要求的范围内。为所有目的,将本文引用的所有出版物、专利和专利申请的全部内容通过引用并入本文。当前第1页12
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