本申请是申请日为2010年3月31日、申请号为201080022455.3、
发明名称为“包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法”的中国
发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包括至少一种选自硝基儿茶酚衍生物及其盐的活性药
物成分的组合物和药物制剂。
背景技术：
左旋多巴(L-DOPA)用于临床实践已有数十年，用于包括帕金森氏病
在内的多种病况的对症治疗。L-DOPA能够跨越血脑屏障，然后被转化为
多巴胺并增加多巴胺的水平。然而，L-DOPA到多巴胺的转化也可以在外
周组织中发生，有可能在给药L-DOPA时引起副作用。因此，已经将外
周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂(如卡比多巴或苄丝肼)(其阻止在外周组
织中的向多巴胺的转化)共同给药作为标准临床实践。
这引起了对于开发酶儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的抑制剂的兴
趣，这种兴趣是基于如下的假设，即，对于所述儿茶酚-O-甲基转移酶
的抑制可以在经历L-DOPA治疗的帕金森氏病患者中提供临床改善，原
因是COMT催化L-DOPA的降解。
已经发现，如国际公开WO2007/013830和WO2007/117165中所述
的，其中公开的式I的化合物(属于硝基儿茶酚衍生物)是有效的和长效
的COMT抑制剂。那些化合物是生物活性的和生物可利用的。因此，式I
的化合物在其中对于儿茶酚胺的O-甲基化的抑制可能具有治疗利益的
某些中枢和外周神经系统病症的治疗中具有潜在有价值的药学性能，所
述病症诸如例如情绪障碍、帕金森氏病和帕金森氏障碍、腿多动综合征、
胃肠道紊乱、水肿形成状态、和高血压。此外，这些化合物还可能在治
疗与儿茶酚胺的O-甲基化的抑制无关的其它疾病和病症方面有活性。
然而，还已经发现，式I的化合物对于某些赋形剂敏感，所述赋形
剂可能引起式I的化合物分解和/或使包含这些化合物的组合物和制剂
缺乏稳定性。式I的化合物还可以表现出低的堆密度和/或差的流动特
性，由此可增加配制和/或生产包含所述活性化合物的稳定剂型的难度。
技术实现要素：
本发明人现在发现了包括至少一种选自本文中定义的式I的硝基儿
茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的活性药物成
分(“API”)的稳定的组合物及其制剂。所述至少一种硝基儿茶酚衍生
物优选是2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-
基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物或5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-
基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。所述至少一种硝基儿
茶酚衍生物也可以是2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯
基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯
-4,6-二甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的
混合物。
在至少一个实施方案中，所述API以颗粒状形式存在。在一些实施
方案中，所述组合物和/或制剂可以包括另一种API，例如，所述组合物
和/或制剂可以包括除选自式1的硝基儿茶酚衍生物的至少一种API之
外的另外的API，诸如L-DOPA、外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂(如，
卡比多巴或苄丝肼)。在其它实施方案中，所述组合物和/或制剂还可以
包括至少一种填充剂和至少一种粘合剂。优选地，填充剂不是磷酸盐衍
生物。优选地，粘合剂不是聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)衍生物化合物。
在API以颗粒状形式存在的不同实施方案中，所述至少一种填充剂和至
少一种粘合剂可以独立地存在于颗粒内(即，与API一起造粒和/或包含
在与API相同的颗粒内)、颗粒外(即，存在于API颗粒之外)、或部分
颗粒内和部分颗粒外。在本发明的另外的实施方案中，所述组合物的堆
密度可以大于单独的API的堆密度，并且在某些实施方案中，所述组合
物的堆密度可以相对于单独的API的堆密度有显著的增加。所述组合物
还可以在诸如压缩性的其它特性方面表现出改善。使用本文中所述的方
法还可以引起所述组合物的颗粒性能的改善，诸如得以改善的粒度大
小、和粒度大小和/或颗粒质量的均匀性。所述组合物和/或制剂随时间
以及在不同的条件下是稳定的，并且在某些实施方案中可以表现出增强
的稳定性。
发明详述
应该理解，上文的一般说明和以下的详细说明都只是示例性的和说
明性的，并不是对要求保护的本发明的限制。本发明的其它实施方案对
于了解了本说明书和本文中公开的本发明的实践的本领域技术人员来
说是显而易见的。
在不同实施方案中，本发明涉及稳定的组合物及其制剂，其包括至
少一种选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、
溶剂化物和其它衍生物的活性药物成分(“API”)、至少一种填充剂、
和至少一种粘合剂。在另一个实施方案中，所述至少一种填充剂不是磷
酸盐衍生物和/或所述至少一种粘合剂不是PVP衍生物化合物。所述API
可以以颗粒状形式存在。
如本文中使用的，术语“颗粒”、“颗粒状形式”、“API颗粒”及
其变体是指通过将选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、
酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的API进行湿法或干法造粒而产生
的颗粒。在本发明的不同实施方案中，所述API可以包括两种或更多种
式I的硝基儿茶酚衍生物，例如所述组合物可以包括2,5-二氯
-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡
啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二
唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。所述颗粒可以另外包括至少一种填充剂
和/或至少一种粘合剂。
如本文中使用的，术语“组合物”及其变体是指包括选自本文中定
义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍
生物的至少一种API，至少一种填充剂，和至少一种粘合剂的复合物。
在某些实施方案中，所述组合物可以包括两种或更多种式I的硝基儿茶
酚衍生物(即，API)，例如，所述组合物可以包括2,5-二氯-3-(5-(3,4-
二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物
和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-
硝基苯-1,2-二醇、至少一种磷酸盐衍生物、和至少一种PVP衍生物化
合物。所述组合物可以包括至少一种API的颗粒，且至少一种填充剂和
至少一种粘合剂可以独立地存在于颗粒内(即，与API一起造粒和/或包
含在与API相同的颗粒内)、颗粒外(即，存在于API的颗粒之外)、或
部分颗粒内和部分颗粒外。例如，所述填充剂可以有10重量％(wt％)
到90重量％、20重量％到80重量％、30重量％到70重量％、40重量％到
60重量％、或大约50重量％在颗粒内，其余部分存在于颗粒外。所述粘
合剂可以有10重量％到90重量％、20重量％到80重量％、30重量％到70
重量％、40重量％到60重量％、或大约50重量％在颗粒内，其余部分存在
于颗粒外。所述组合物可以另外包括至少一种赋形剂，其可以存在于颗
粒内、颗粒外、或部分颗粒内和部分颗粒外。优选所述组合物适合于填
充胶囊、制片，和/或用于直接对患者给药如封装在药袋中。
如本文中使用的，术语“制剂”、“药物制剂”及其变体意在包括
进一步加工或配制为剂型的本文中所述的组合物。仅作为示例，在不同
示例性实施方案中，所述制剂可以包括本文中所述的组合物，其典型地
为颗粒的形式，呈现为适合于对受试者给药的剂型，诸如胶囊或压制的
剂型如片剂。在另外的示例性实施方案中，所述制剂可以包括本文中所
述的组合物，其典型地为颗粒的形式，与至少一种赋形剂混合在适合于
对受试者给药的剂型中，诸如胶囊或压制的剂型如片剂。
如本文中使用的，式I的硝基儿茶酚衍生物定义如下：
其中：
R1和R2独立地选自氢或在生理学条件下可水解的基团，任选被取代
的低级烷酰基或芳酰基；
X为亚甲基基团；
Y为氧原子、氮原子、或硫原子，
n选自0、1、2、和3；
m为0或1；
R3为选自式A、B、C、D、E和F的吡啶基团，其通过未标记的价键
连接：
其中：
R4、R5、R6、和R7独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-
烷氧基、C6-C12-芳氧基或C6-C12-芳硫基基团、C1-C6-烷酰基或C7-C13-芳酰
基基团、氨基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、C3-C12-环烷基氨基、
C3-C12-杂环烷基氨基、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、卤素、C1-C6-
卤代烷基、例如，三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基基团；或者两个或更
多个残基R4、R5、R6和R7合起来表示脂肪族或杂脂族环或芳香族或杂芳
族环；和
P为中心单元，例如为平面单元，诸如选自1,3,4-噁二唑-2,5-二
基；1,2,4-噁二唑-3,5-二基；4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3,5-二基；1,3,5-
三嗪-2,4-二基；1,2,4-三嗪-3,5-二基；2H-四唑-2,5-二基；1,2,3-噻
二唑-4,5-二基；1-烷基-3-(烷氧基羰基)-1H-吡咯-2,5-二基(其中的烷
基以甲基，乙基，正丙基和正丁基为代表，且其中烷氧基以甲氧基，乙
氧基，正丙氧基和异丙氧基为代表)；1-烷基-1H-吡咯-2,5-二基(其中
的烷基以甲基，乙基，正丙基和正丁基为代表；噻唑-2,4-二基；1-H-
吡唑-1,5-二基；嘧啶-2,4-二基；噁唑-2,4-二基；羰基；1H-咪唑-1,5-
二基；异噁唑-3,5-二基；呋喃-2,4-二基；3-烷氧基羰基呋喃-2,4-二
基(其中的烷氧基以甲氧基，乙氧基，正丙氧基，和异丙氧基为代表)；
苯-1,3-二基；和(Z)-1-氰基乙烯-1,2-二基的位置异构体的那些。适合
的在生理条件下可水解的基团是本领域中公知的，包括与O原子形成醚、
酯、碳酸或酯键的基团。
优选地，P选自1,3,4-噁二唑-2,5-二基和1,2,4-噁二唑-3,5-二
基。
所述至少一种式I的硝基儿茶酚衍生物优选是2,5-二氯
-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡
啶1-氧化物或5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二
唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
所述至少一种式I的硝基儿茶酚衍生物也可以是2,5-二氯
-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡
啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二
唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的混合物。
在其中所述至少一种硝基儿茶酚衍生物为两种硝基儿茶酚衍生物
(如2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-
基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-
基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇)的混合物的实施方案
中，两种组分的比例可为大约50:50或其任何变体，诸如大约60:40，
70:30，80:20，90:10，95:5，97:3，或99:1，或者一种硝基儿茶酚衍
生物的比例可以为另一种硝基儿茶酚的量的最多5％(含5％)、最多3％(含
3％)或最多1％(含1％)的量，例如，5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-
基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的量可以是2,5-二氯
-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡
啶1-氧化物的量的最多5％(含5％)、最多3％(含3％)或最多1％(含1％)。
选自本文中公开的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、
溶剂化物和其它衍生物的至少一种API可能表现出低的堆密度，由此使
得配制和生产剂型变得困难。例如，2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝
基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物(一种式I的
硝基儿茶酚)在造粒和/或配制之前表现出小于0.1g/ml的堆密度，而
5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝
基苯-1,2-二醇可以在造粒和/或配制之前表现出大约0.2g/ml的堆密
度，如通过以下描述的方法测定的。
配制低堆密度的API可能经常有许多问题。例如含量均匀性差、颗
粒分离、流动性很小或没有、平均重量变化大、片剂的顶裂(capping)
和分层、以及片剂的易碎性高。
在至少一个示例性实施方案中，存在于组合物和/或制剂中的所述
至少一种API的量(或剂量)优选是治疗有效量。如本文中使用的，“治
疗有效量”是指治疗剂的量，该量足以以任何程度治疗、减轻、和/或
预防可通过给药本发明的组合物治疗或预防的任何病况。该量可以是例
如足以表现出可检测的治疗或预防或改善效果的量。所述效果可以包括
例如对本文中所列举的病况的治疗、减轻、和/或预防。对于例如治疗
任何特定患者所需要的实际量可以取决于多种因素，包括要治疗和/或
预防的病症，其严重程度，所使用的特定的药物组合物，患者的年龄、
体重、一般健康状况、性别、和膳食，给药方式，给药时间，给药途径，
治疗剂的排泄速率，治疗的持续时间，与治疗剂联合或同时使用的任何
药物，以及本领域技术人员公知的其它这种因素。在不同实施方案中，
例如，制剂(即，胶囊或片剂剂型)可以包含1mg或更多的API，例如
2.5mg或更多、5mg或更多、10mg或更多、20mg或更多、40mg或
更多、50mg或更多、或100mg或更多的API。制剂中的API含量可以
从0.02重量％到90重量％变化，例如从0.1重量％到70重量％，从0.2
重量％到50重量％，或从0.3重量％到45重量％。
本发明的所述至少一种填充剂包括碳酸钙、纤维素粉、硅化微晶纤
维素、醋酸纤维素、可压糖、糖果剂的糖、右旋糖酐、糊精、葡萄糖、
果糖、高岭土、拉克替醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽
糖、甘露醇、微晶纤维素、聚葡萄糖、西甲硅油、海藻酸钠、氯化钠、
山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、海藻糖、和木糖醇。
优选地，所述至少一种填充剂不是磷酸盐衍生物。如本文中使用的，
术语“磷酸盐衍生物”及其变体意在表示包括磷酸钙的物质，包括但不
限于：无水磷酸二钙(例如，A-TABTM、Di-CafosA-NTM、EmcompressTMAnhydrous、和FujicalinTM)；二水磷酸二钙(例如，CafosTM、CalipharmTM、
CalstarTM、Di-CafosTM、EmcompressTM)；和磷酸三钙(例如，Tri-CafosTM、
TRI-CALTMWG、TRI-TABTM)。在另一个实施方案中，所述至少一种填充剂
可以选自淀粉、乳糖、和纤维素。在至少一个实施方案中，可以存在有
至少两种填充剂，例如淀粉、乳糖、和/或纤维素的组合。
在不同实施方案中，例如，所述至少一种填充剂可以占组合物和/
或制剂的0.5重量％到99.5重量％，例如，占组合物和/或制剂的总重量
的20重量％到95重量％、40重量％到95重量％、40重量％到85重量％、
40重量％到70重量％、60重量％到95重量％、或80重量％到95重量％。
填充剂可以存在于颗粒内、颗粒外、或部分颗粒内和部分颗粒外。例如，
组合物和/或制剂可以包括85重量％的填充剂。所述至少一种填充剂的
量可以部分地随组合物和/或制剂的期望剂量、堆密度、和稳定性而变
化。
本发明的所述至少一种粘合剂可以选自阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、
羧甲基纤维素钠、长角豆胶(ceratonia)、棉籽油、糊精、葡萄糖、
明胶、瓜尔豆胶、氢化植物油I型、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、
羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、麦
芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、聚葡萄糖、
聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸、
蔗糖和玉米蛋白。
在本发明的不同实施方案中，所述至少一种粘合剂不是PVP衍生物
化合物。如本文中使用的，术语“PVP衍生物化合物”及其变体意在表
示包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)及其被取代形式的物质，包括但不限于：
聚维酮(例如，聚烯吡酮(plasdone)和聚乙烯吡咯酮(kollidon))；共聚
维酮(copovidone)(例如，plasdoneS-630TM和kollidonVA-64TM)；和
交联的PVP(例如，交聚维酮)。在另一个实施方案中，所述至少一种粘
合剂可以选自淀粉，而在至少一个实施方案中，其可以是淀粉1500TM。
在不同实施方案中，所述至少一种粘合剂可以占组合物和/或制剂
的0.5重量％到40重量％，例如，占组合物和/或制剂的总重量的1重量％
到25重量％、5重量％到20重量％、8重量％到15重量％、或10重量％到
15重量％。粘合剂可以存在于颗粒内、颗粒外、或部分颗粒内和部分颗
粒外。仅作为示例，组合物和/或制剂可以包括6重量％到8重量％的粘
合剂，诸如7重量％或6.3重量％的粘合剂。所述至少一种粘合剂的量可
以部分地随最终组合物和/或制剂的期望剂量、堆密度、和稳定性而变
化。
在一个示例性实施方案中，所述组合物和/或制剂包括0.2到50重
量％的API，5到10重量％的粘合剂，和33到85重量％的填充剂，如以
下的组合物和/或制剂：
本发明还涉及包括本发明的组合物的制剂。这种制剂可以是剂型的
形式，如胶囊或经过压缩的形式如片剂。
本发明还包括制备本发明的组合物或制剂的方法，包括以下步骤：
-将选自2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二
唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡
啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇及其盐的至少一
种活性药物成分造粒，以形成颗粒；
-在造粒之前、期间或之后将至少一种填充剂与至少一种活性药物
成分混合；
-在造粒之前、期间或之后将至少一种粘合剂与至少一种活性药物
成分混合；和
-制备剂型形式的药物制剂。
优选所述填充剂不是磷酸盐衍生物。优选地，所述粘合剂不是聚乙
烯吡咯烷酮(“PVP”)衍生物化合物。
所述至少一种API、至少一种填充剂、和至少一种粘合剂可以通过
混合来合并(在本文中也称为共混)。适合的装置和搅拌时间和速率可以
由本领域技术人员基于例如存在的材料的量、所使用的混合操作的类
型、和本领域技术人员已知的其它参数来轻易确定。例如，在不同实施
方案中，可以将各组分手动、使用V形混合器、高剪切混合器、或本领
域技术人员已知的任何其它混合装置和/或方法来混合。作为另一个示
例，可以将各组分混合任何适当的时间段，诸如1到20分钟或2到10
分钟。
在不同的示例性实施方案中，可以将混合物干法或湿法造粒。优选
地，使用至少一种造粒液体湿法造粒形成颗粒。例如，所述至少一种造
粒液体可选自水、乙醇、异丙醇、和/或丙酮。优选造粒液体是水。用
于造粒的适合的装置和混合时间和速率可以由本领域技术人员基于例
如材料的量和造粒液体(如果存在)的量来确定。例如，在不同实施方案
中，可以将各组分手动、使用高剪切混合器、行星式混合器、或本领域
技术人员已知的任何其它造粒机装置和/或方法来造粒。作为另一个示
例，在不同实施方案中，可以将各组分造粒任何适当的时间段，诸如1
到60分钟或2到30分钟。造粒终点的确定在本领域技术人员的能力范
围内，但是可以通过观察粒度大小的稳定化和引起颗粒内夹带的空气减
少的颗粒内聚来确定，或者通过达到电压、传导性扭矩、功率消耗或近
IR技术的稳态流变的或相关测定来确定。造粒速度可以从造粒机混合速
度的5％到100％变化，诸如从25％到100％。
在湿法造粒过程结束后，可以将颗粒干燥。可以将颗粒干燥到干燥
失重(LOD)值低于6％，优选低于5％，更优选为1-3％。适合的用于计算
LOD的方法在下文描述。适合的干燥装置和干燥时间和温度可以由本领
域技术人员基于例如存在的材料量、材料的水分含量、和造粒液体来确
定。作为非限制性的示例，可以使用流化床干燥器或厢式干燥器干燥颗
粒，例如在25℃或更高、40℃或更高、或70℃或更高的温度。例如，
可以将颗粒在66℃的温度干燥。
可以将颗粒过筛。将颗粒过筛可以分离特定粒度的颗粒，并且可用
于选择大小有利于配制剂型或生产剂型的颗粒。在不同实施方案中，可
以将颗粒过筛通过0.5mm或更大的筛网或筛，例如0.6mm、0.8mm、
1.0mm和1.6mm的筛网。
组合物可以另外包括至少一种另外的赋形剂，可以将其在造粒之
前、期间或之后与所述至少一种API、至少一种填充剂和至少一种粘合
剂混合。例如，在至少一个实施方案中，所述至少一种另外的赋形剂可
选自诸如崩解剂、助流剂、和润滑剂的赋形剂。
本发明的适合的崩解剂包括琼脂、碳酸钙、海藻酸、磷酸钙(磷酸
三钙)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲
纤维素钠、交聚维酮、多库酯钠、瓜尔豆胶、低取代的羟丙基纤维素、
硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠、波
拉克林钾、硅化微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉、及其混合物。崩解剂
可以是崩解剂的组合和/或存在有至少两种崩解剂，例如淀粉羟基乙酸
钠和羧甲基淀粉钠的组合，诸如以商品名ExplotabTM销售的那种。
崩解剂可以占组合物和/或制剂的0.5重量％到40重量％，例如，1
重量％到25重量％、5重量％到20重量％、10重量％到15重量％、或5重
量％到15重量％。例如，组合物和/或制剂可以包括6重量％到9重量％的
崩解剂，诸如6.8重量％的崩解剂。所述至少一种崩解剂的量可以部分
地随最终组合物和/或制剂的期望剂量、堆密度、和稳定性而变化。
本发明的适合的助流剂包括硅酸钙、纤维素、粉末状的、胶体二氧
化硅、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉、和滑石、及其混合物。
助流剂可以占组合物和/或制剂的0.1重量％到15重量％，例如，0.5
重量％到15重量％、1重量％到10重量％、或2重量％到6重量％。助流剂
的量可以部分地随最终组合物和/或制剂的期望剂量、堆密度、和稳定
性而变化。
本发明的润滑剂包括硬脂酸钙、甘油一硬脂酸、甘油基山萮酸酯、
甘油基棕榈硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油I型、月桂基硫酸镁、
硬脂酸镁、中链甘油三酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、
十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石、蔗糖硬脂酸酯、和
硬脂酸锌，及其混合物。
润滑剂可以占组合物和/或制剂的0.1重量％到15重量％，例如，0.5
重量％到15重量％、1重量％到10重量％、1重量％到2重量％、或2重量％
到8重量％。润滑剂的量可以部分地随最终组合物和/或制剂的期望剂量、
堆密度、和稳定性而变化。
所述至少一种赋形剂可以在将所述至少一种API混合之前、期间或
之后，以及在造粒之前或期间加入，并且由此可以是颗粒内赋形剂。或
者，所述至少一种赋形剂可以在造粒之后加入到组合物中，例如通过与
颗粒共混来加入，并且由此可以作为颗粒外赋形剂存在。在不同实施方
案中，至少一种第一赋形剂可以在造粒之前或期间加入，且至少一种第
二赋形剂和/或更多的所述至少一种第一赋形剂可以在造粒之后加入到
组合物中。例如，崩解剂可以在造粒之前或期间加入，而润滑剂和助流
剂可以在造粒之后加入。
包括至少一种API、至少一种填充剂、和至少一种粘合剂的组合物
可用于生产制剂，诸如例如，用于填充胶囊或用于形成片剂。
用于本发明的胶囊包括但不限于明胶胶囊和羟丙基甲基纤维素(羟
丙甲纤维素)胶囊。用本发明的实施方案的组合物填充这种胶囊的适合
的方法是本领域技术人员公知的。
本发明的片剂可以通过本领域技术人员已知的任何方法来形成，如
压片。在本发明的至少一个实施方案中，片剂可以包衣，例如用水基薄
膜衣、溶剂基薄膜衣和/或糖衣包衣。
本发明的制剂可以着色，例如通过在本发明的组合物中包含着色剂
和/或通过将组合物和/或制剂包衣来着色。
在本发明的至少一个实施方案中，制剂是一种胶囊，包括至少一种
API、至少一种填充剂、和至少一种粘合剂，任选地为颗粒状形式，并
且可以另外包括至少一种助流剂和/或至少一种崩解剂。在本发明的至
少一个实施方案中，制剂是一种片剂，包括至少一种API、至少一种填
充剂、和至少一种粘合剂，任选地为颗粒状形式，并且可以另外包括至
少一种助流剂，至少一种润滑剂、和/或至少一种崩解剂。
所述组合物可以表现出相对于单独的API得以改善的堆密度和/或
流动特性。如本文中使用的，术语“改善的堆密度”、“显著改善的堆
密度”及其变体是指组合物的堆密度是单独的API的堆密度的大约至少
两倍、至少三倍、至少四倍、或至少五倍。使用本领域中普遍接受的方
法来测定化合物或组合物的堆密度在本领域技术人员的能力范围之内。
然而，适合的方法包括例如，欧洲药典第六版，试验2.9.15“表观容积”，
第285-286页，EDQM，2007，和USP31，卷1，试验<616>，第231-232
页，美国药典条例(TheUnitedStatesPharmacopeiaConvention)，
2008。适合的方法描述如下：
装置：
-能够每分钟产生从3±0.2mm的高度进行250±15次拍击的沉降
装置。带夹具的刻度量筒支架，质量为450±5g
-250ml刻度量筒(2ml间隔)，质量为220±40g
方法：在干燥量筒中在不压缩的情况下引入100.0g(mg)的试验
物质。将量筒固定在其夹具中。读取未经沉降的表观容积(V0)，为最接
近的毫升数。进行10、500和1250拍击并读取相应的容积V10、V500、V1250，
为最接近的毫升数。如果V500和V1250之差大于2ml，进行另一个1250
次拍击。
或者，如果不能做到选择100.0g，可以选择任何质量的试验样品，
但使体积在50ml到250ml之间，如上所述测量其表观容积V0，称量
样品并在表达结果时说明质量。然后可以使用下式测定堆积/表观密度，
单位是g/ml：
m/V0其中m是以克为单位的质量数，V0是未沉降时的表观容积。
然后可以使用下式测定拍击后的表观密度，单位是g/ml：
M/V1250其中m是以克为单位的质量数，V1250是1250次拍击之后的表观容积。
例如，如上所述，2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯
基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物(一种式I的硝基
儿茶酚)在造粒之前表现出小于0.1g/ml的堆密度。包括2,5-二氯
-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡
啶1-氧化物的本发明的组合物表现出0.2g/ml或更大，例如0.4g/ml
或更大、或0.5g/ml或更大的堆密度。作为用于胶囊填充或压片的最
终共混料的包括2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁
二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物的本发明组合物也可以表现出
0.2g/ml或更大，例如0.4g/ml或更大、0.5g/ml或更大、和0.6g/ml
或更大的堆密度。
在本发明的某些实施方案中，本发明的压制制剂，诸如片剂，表现
出0.5g/mL到1.5g/mL、如0.6g/mL到1.4g/mL、0.7g/mL到1.3g/mL、
或0.8g/mL到1.2g/mL的表观密度。
压制制剂的表观密度是根据制剂的质量和体积来测量的，其测量在
本领域技术人员的能力范围之内。
使用本领域中普遍接受的方法来测定化合物或组合物的流动性/流
速也在本领域技术人员的能力范围之内。然而，适合的方法包括例如，
通过在USP31，卷1，试验<1174>，美国药典条例，2008中所述的孔
口来测试流速。流动性可以测量为每单位时间流动通过玻璃漏斗的10
mm直径开口的质量数。认为大于10g/秒的流速数值是好的，而小于10
g/秒的数值被认为是差的。
压缩指数和豪斯纳系数(Hausnerratio)也是适合用于评价化合
物或组合物的方法。例如，压缩指数和豪斯纳系数可以使用USP31，卷
1，试验<1174>，美国药典条例，2008，以及测量颗粒的整体体积(V0)
和拍实体积(Vf)来评价。然后可以使用下式计算压缩指数(CI)：
CI(％)＝100x[(V0-Vf)/V0]
使用下式计算豪斯纳系数(HR)：
HR＝V0/Vf在计算得到的压缩指数的数值小于15％时，认为压缩指数是好的。
在计算得到的豪斯纳系数值(流动性的量度)的数值小于1.25时，认为
豪斯纳系数是好的。
所述组合物和/或制剂是稳定的和/或表现出与其它组合物和/或相
比得以增强的稳定性。如本文中使用的，术语“稳定性”、“稳定的”
及其变体意在是指组合物和/或制剂中的至少一种API在40℃和75％相
对湿度的试验条件下在6个月的时间内、或者在25℃或30℃和60％相对
湿度的试验条件下在3年时间内、或者在70℃和未控制的湿度的试验条
件下在15-30天的时间内分解少于15重量％。在不同实施方案中，所述
至少一种API的少于10重量％、少于8重量％、少于6重量％、少于5
重量％、少于4重量％、少于3重量％、少于2重量％、或少于1重量％
可以在这些条件下分解。使用本领域中普遍接受的方法来测定化合物、
组合物、或制剂的稳定性在本领域技术人员的能力范围之内。例如，所
述至少一种API的量可以通过任何适合的方法测量，例如，HPLC。例如，
在不同实施方案中，稳定的组合物或制剂的测定(即，API的量)可以在
经历试验条件之后指示85-115％的API，诸如95-105％的API。
分解是由至少一种反应(如氧化、还原或水解)构成的化学过程，其
导致分解的物质经历一种化学变化并生成一种或多种新的化合物。这些
新的化合物(或杂质)可以引起给定组合物和/或制剂中API的量减少和/
或可变，降低其功效，并且可能对患者有不希望有的和/或有害的副作
用。如本文中使用的，术语“杂质”是指以少于API的10重量％的量存
在于组合物和/或制剂中的任何这种新化合物，例如少于API的5重
量％、少于3重量％、少于1重量％、或少于0.5重量％。因此，在本文
中所述的时间段和条件下组合物和/或制剂中总杂质的改变也可以作为
稳定的组合物或制剂的指示，并且可以通过适合的方法来测量，例如，
HPLC。在不同实施方案中，例如，在试验条件之后，稳定的组合物和/
或制剂中相对于API的总杂质可以增加少于5重量％、少于2重量％、少
于1重量％或少于0.5重量％。
稳定性还可以在多种其它试验条件的影响下进行测试，包括例如：
-40℃和75％相对湿度，6个月；
-25℃或30℃，60％相对湿度，3-5年时间段(长期条件)；和
-70℃，未控制的湿度，15-30天时间段(应激条件)。
稳定性也可以通过外观来确定。如本文中使用的，术语“目检稳定
性”及其变体意在表示颜色、压制制剂的完整性(例如，没有破裂)、形
状、和/或颗粒、组合物和/或制剂的大小的非实质性变化。
如本文中使用的，术语“增强的稳定性”、“改善的稳定性”及
其变体是指在给定组合物和/或制剂中至少一种API分解的量，和/或在
给定组合物和/或制剂中杂质的增加与已经经历该试验条件的对比组合
物和/或制剂的相应量相比更少。
除非另有说明，说明书和权利要求中使用的所有数字应该理解为在
所有情况下受术语“大约”的修饰，无论是否指明是这样。还应该理解，
说明书和权利要求中使用的精确数值构成了本发明的另外的实施方案。
本发明人努力确保实施例中公开的数值的准确性。然而，任何测量的数
值可以固有地包含源于其相应测量技术中所发现的标准偏差的某些误
差。
如本文中使用的，“该”、“一”、“一个”表示“至少一个”，
而不是局限于“仅一个”，除非明确表明不是这样。因此，例如，“该
制剂”或“一种制剂”意在表示至少一种制剂。
本发明的其它实施方案对于了解了本说明书和本发明的实践的本
领域技术人员来说是显而易见的。意在说明书和实施例仅是示例性的，
本发明的真正范围和主旨由权利要求来表示。
实施例
以下实施例并非意在限制要求保护的本发明。
实施例1如下以试验性批量制备四种低剂量胶囊，首先将如下表1中所示量
的API、淀粉、和乳糖混合(批次A-D)。在这些实施例中使用的API是
2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-
二甲基吡啶1-氧化物。然后向每个混合物加入净化水，并通过混合将
混合物造粒。
然后将颗粒使用流化床干燥器干燥，直到颗粒的干燥失重数值低于
6％。将经过干燥的颗粒过筛，然后与表1中所述的其余成分混合。使用
InCAPHS胶囊填充机用该制剂填充明胶胶囊。
使用上面描述的方法评价颗粒和最终组合物的堆密度和拍实密度。
还通过测试通过USP31，卷1，试验<1174>，美国药典条例，2008中
所述孔口的流速来评价流动性/流速。流动性可以测量为每单位时间流
动通过玻璃漏斗的10mm直径开口的质量。认为大于10g/秒的流速数
值是好的，而小于10g/秒的数值被认为是差的。
可以如下评价压缩指数和豪斯纳系数：使用USP31，卷1，试验
<1174>，美国药典条例，2008，以及测量颗粒的整体体积(V0)和拍实体
积(Vf)。然后使用下式计算压缩指数(CI)：
CI(％)＝100x[(V0-Vf)/V0]
使用下式计算豪斯纳系数(HR)：
HR＝V0/Vf在计算得到的压缩指数的数值小于15％时，认为压缩指数是好的。
在计算得到的豪斯纳系数值(流动性的量度)的数值小于1.25时，认为
豪斯纳系数是好的。
通过如USP31，卷1，试验<731>，美国药典条例，2008所述的
干燥失重测定湿度或干燥度。该测试涉及精确称量待测试物质(m0)(例如
使用1到2g的样品量)。然后将试样在105℃干燥，直到实现恒重(mf)。
可以通过下式计算湿度：
LOD(％)＝[(mo-mf)/m0]*100
评价胶囊的质量均匀性和杂质。通过20个胶囊的各自重量来评价
质量均匀性，然后计算平均质量和标准差。使用HPLC法获得总杂质的
量，量化的极限为低于0.05％。
结果表示在以下表2中。所有的批次呈现良好的颗粒和胶囊性能。
实施例2如下以实验室规模制备四种高剂量胶囊，首先将如下表1中所示量
的API、淀粉、和乳糖在V形混合器中混合(批次E-H)。在这些实施例
中使用的API是2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁
二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物。向每个混合物加入净化水并手
动混合。然后将如此获得的湿的物质在振动造粒机实验室中造粒。
然后将颗粒在厢式干燥器干燥，直到颗粒的干燥失重低于6％。将经
过干燥的颗粒过筛。然后在V形混合器中将颗粒与表1中所述的其余成
分混合。使用InCAPHS胶囊填充机用该制剂填充明胶胶囊。
如上述实施例1中所述评价批次E-H中的每一个，结果在以下表3
中表示。所有的批次呈现良好的颗粒和胶囊性能。
表1：批制剂表2：批次A-D的分析结果表3：批次E-H的分析结果实施例3使实施例1和2的所有批次经历加速研究以测定它们的稳定性。将
八个批次中的每一个在室温和在应激条件(70℃，无相对湿度控制)下存
储15天。所有批次都在两种储存条件测试杂质含量，其结果表示在表4
和5中。使用HPLC法获得杂质数值，量化极限为低于0.05％。
用于这些批次的API在配制之前包含大约3％的杂质(包含杂质8)。
表4：批次A-D的稳定性试验结果RT-室温
SC-应激条件
NP-不存在(低于检测限)
表5：批次E-H的稳定性试验结果RT-室温
SC-应激条件
NP-不存在(低于检测限)
实施例4使实施例2的批次E经历长期稳定性研究以确定其稳定性。在一个
研究中，将该批次在25℃和60％相对湿度存储6个月，在第二个研究中，
将该批次在40℃和75％相对湿度存储6个月。在各个试验之后，对该批
次进行含量测定和杂质含量测定，其结果表示在表6中。使用HPLC法
获得含量数值和杂质数值，量化极限为低于0.05％。
表6：批次E的稳定性数据比较例如下制备三个中间剂量的胶囊，首先在高剪切混合器中将API、填
充剂、粘合剂和崩解剂(在比较例为较小部分和在批次I和J中为总量)
以以下表7中所述量混合3分钟。在这些实施例中使用的API是2,5-
二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲
基吡啶1-氧化物。在3分钟时间段内向每个混合物加入净化水，并通
过混合另外的3分钟将混合物造粒。
然后将颗粒在流化床干燥器中干燥，直到颗粒的干燥失重数值低于
6％。将经过干燥的颗粒过筛，然后在双锥形混合器中将颗粒与表7中所
述的其余成分混合。使用InCAPHS胶囊填充机用该制剂填充明胶胶囊。
表7：比较例1的制剂对颗粒和胶囊进行评价，结果表示在以下表8中。在两项稳定性研
究(一项为在25℃和60％RH的条件下，另一项是在40℃和75％RH的条
件下，分别6个月)之后，观察到批次I和J表现出与对比组合物相比
得以增强的稳定性。
表8：在40℃和75％RH条件下6个月之后的制剂稳定性本发明包括下述具体实施方案：
1.一种稳定的组合物，包括：
选自2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-
基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-
基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇及其盐、酯、水合物、
溶剂化物和其它衍生物的至少一种活性药物成分(API)；
至少一种填充剂；和
至少一种粘合剂；
其中至少是所述至少一种活性药物成分以颗粒状形式存在。
2.具体实施方案1的稳定的组合物，其中所述至少一种API是
2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-
二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-
基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的组合。
3.具体实施方案1或2的稳定的组合物，其中在70℃和未控制
湿度的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、
和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于10％
的API分解。
4.具体实施方案3的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于5％的
API分解。
5.具体实施方案4的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于3％的
API分解。
6.具体实施方案5的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于1％的
API分解。
7.具体实施方案1-6中任一项前述具体实施方案所述的稳定的
组合物，其中在70℃和未控制湿度的条件下储存15天、在40℃和75％
相对湿度的条件下储存6个月、和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的
条件下储存3年的情况下总杂质的增加少于5％。
8.具体实施方案7的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增
加少于2％。
9.具体实施方案8的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增
加少于1％。
10.具体实施方案9的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增
加少于0.5％。
11.任一项前述具体实施方案的稳定的组合物，其中所述至少一种
填充剂选自乳糖、玉米淀粉和微晶纤维素。
12.任一项前述具体实施方案的稳定的组合物，其中所述至少一种
粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基-或乙基-纤维素、预胶
化的玉米淀粉和明胶。
13.任一项前述具体实施方案的稳定的组合物，其中所述颗粒另外
包括至少一种填充剂和/或至少一种粘合剂。
14.任一项前述具体实施方案的稳定的组合物，另外包括选自崩解
剂、助流剂、和润滑剂的至少一种另外的赋形剂。
15.任一项前述具体实施方案的稳定的组合物，其中所述组合物表
现出改善的堆密度。
16.具体实施方案15的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.1g/ml的堆密度。
17.具体实施方案16的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.2g/ml的堆密度。
18.具体实施方案17的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.3g/ml的堆密度。
19.具体实施方案18的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.5g/ml的堆密度。
20.具体实施方案19的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.6g/ml的堆密度。
21.任一项前述具体实施方案的药物组合物，其中所述活性药物成
分以治疗有效量存在。
22.任一项前述具体实施方案的药物组合物，其中组合物包括另外
的API。
23.药物制剂，包括任一项前述具体实施方案的稳定的组合物。
24.具体实施方案23的药物制剂，其中所述制剂为片剂或胶囊的
剂型。
25.具体实施方案23或24的药物制剂，其中所述药物制剂是稳定
的。
26.具体实施方案25的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于10％的API
分解。
27.具体实施方案26的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于5％的API
分解。
28.具体实施方案27的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于3％的API
分解。
29.具体实施方案28的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于1％的API
分解。
30.生产稳定的药物制剂的方法，所述方法包括：
将选自2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑
-3-基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶
-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇及其盐的至少一种
活性药物成分(API)造粒，以形成颗粒；
在造粒之前、期间或之后将至少一种填充剂与所述至少一种活性药
物成分混合；
在造粒之前、期间或之后将至少一种粘合剂与所述至少一种活性药
物成分混合；和
制备剂型形式的药物制剂。
31.具体实施方案30的方法，其中所述至少一种API是2,5-二氯
-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡
啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二
唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的组合。
32.具体实施方案30或31的方法，其中所述至少一种填充剂选自
乳糖、玉米淀粉和微晶纤维素。
33.具体实施方案30-32中任一项的方法，其中所述至少一种粘合
剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基-或乙基-纤维素、预胶化的
玉米淀粉和明胶。
34.具体实施方案30-33中任一项的方法，其中在70℃和未控制
湿度的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、
和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下，剂型
中的API的少于10％分解。
35.具体实施方案34的方法，其中在70℃和未控制湿度的条件下
储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在60％
相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下，剂型中的API的
少于5％分解。
36.具体实施方案35的方法，其中在70℃和未控制湿度的条件下
储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在60％
相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下，剂型中的API的
少于3％分解。
37.具体实施方案36的方法，其中在70℃和未控制湿度的条件下
储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在60％
相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下，剂型中的API的
少于1％分解。
38.具体实施方案30-37中任一项的方法，其中在70℃和未控制
湿度的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、
和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质
的增加少于5％。
39.具体实施方案38的方法，其中在70℃和未控制湿度的条件下
储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在60％
相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增加少于
2％。
40.具体实施方案39的方法，其中在70℃和未控制湿度的条件下
储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在60％
相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增加少于
1％。
41.具体实施方案40的方法，其中在70℃和未控制湿度的条件下
储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在60％
相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增加少于
0.5％。
42.具体实施方案30-41中任一项的方法，其中所述造粒在高剪切
混合器或在流化床干燥器中进行。
43.具体实施方案30-42中任一项的方法，其中所述造粒工艺是湿
法造粒。
44.具体实施方案43的方法，另外包括将颗粒干燥。
45.具体实施方案44的方法，其中所述干燥在流化床干燥器或在
厢式干燥器中进行。
46.具体实施方案30-45中任一项的方法，另外包括将颗粒过筛。
47.具体实施方案30-46中任一项的方法，另外包括在造粒之前、
期间或之后加入至少一种另外的赋形剂。
48.具体实施方案30-47中任一项的方法，其中所述颗粒和/或组
合物表现出改善的堆密度。
49.具体实施方案48的方法，其中所述颗粒和/或组合物表现出大
于0.1g/ml的堆密度。
50.具体实施方案49的方法，其中所述颗粒和/或组合物表现出大
于0.2g/ml的堆密度。
51.具体实施方案50的方法，其中所述颗粒和/或组合物表现出大
于0.3g/ml的堆密度。
52.具体实施方案51的方法，其中所述颗粒和/或组合物表现出大
于0.4g/ml的堆密度。
53.具体实施方案52的方法，其中所述颗粒和/或组合物表现出大
于0.5g/ml的堆密度。
54.具体实施方案53的方法，其中所述颗粒和/或组合物表现出大
于0.6g/ml的堆密度。
55.具体实施方案30-54中任一项的方法，其中所述剂型是片剂，
且制备所述制剂的步骤包括压片。
56.具体实施方案30-54中任一项的方法，其中所述剂型是胶囊，
且制备所述制剂的步骤包括填充胶囊。
57.一种稳定的组合物，包括：
选自2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-
基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它
衍生物的至少一种活性药物成分(API)；
至少一种填充剂；和
至少一种粘合剂；
其中所述至少一种填充剂不是磷酸盐衍生物；和
其中所述至少一种粘合剂不是PVP衍生物化合物。
58.具体实施方案57的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于10％的
API分解。
59.具体实施方案58的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于5％的
API分解。
60.具体实施方案59的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于3％的
API分解。
61.具体实施方案60的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于1％的
API分解。
62.具体实施方案57-61中任一项的稳定的组合物，其中在70℃
和未控制湿度的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储
存6个月、和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情
况下总杂质的增加少于5％。
63.具体实施方案62的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增
加少于2％。
64.具体实施方案63的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增
加少于1％。
65.具体实施方案64的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增
加少于0.5％。
66.具体实施方案57-65中任一项的稳定的组合物，其中所述至少
一种填充剂选自乳糖、玉米淀粉和/或微晶纤维素。
67.具体实施方案57-66中任一项的稳定的组合物，其中所述至少
一种粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基-或乙基-纤维素、
预胶化的玉米淀粉和明胶。
68.具体实施方案57-67中任一项的稳定的组合物，其中所述组合
物另外包括选自崩解剂、助流剂、和润滑剂的至少一种另外的赋形剂。
69.具体实施方案57-68中任一项的稳定的组合物，其中所述组合
物表现出改善的堆密度。
70.具体实施方案69的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.1g/ml的堆密度。
71.具体实施方案70的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.2g/ml的堆密度。
72.具体实施方案71的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.3g/ml的堆密度。
73.具体实施方案72的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.4g/ml的堆密度。
74.具体实施方案73的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.5g/ml的堆密度。
75.具体实施方案74的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.6g/ml的堆密度。
76.具体实施方案57-75中任一项的稳定的组合物，其中所述活性
药物成分以治疗有效量存在。
77.具体实施方案57-76中任一项的稳定的组合物，其中所述组合
物包括另外的API。
78.药物制剂，其包括具体实施方案57-77中任一项的稳定的组合
物。
79.具体实施方案78的药物制剂，其中所述制剂为片剂或胶囊的
剂型。
80.具体实施方案78或79的药物制剂，其中所述组合物表现出改
善的表观密度。
81.具体实施方案80的药物制剂，其中所述组合物表现出大于0.1
g/ml的表观密度。
82.具体实施方案81的药物制剂，其中所述组合物表现出大于0.5
g/ml的表观密度。
83.具体实施方案78-82中任一项的药物制剂，其中所述药物制剂
是稳定的。
84.具体实施方案83的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于10％的API
分解。
85.具体实施方案84的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于5％的API
分解。
86.具体实施方案85的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于3％的API
分解。
87.具体实施方案86的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于1％的API
分解。
88.具体实施方案83-87中任一项的药物制剂，其中在70℃和未
控制湿度的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6
个月、和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下
总杂质的增加少于5％。
89.具体实施方案88的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增加少
于2％。
90.具体实施方案89的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增加少
于1％。
91.具体实施方案90的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的条
件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或在
60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增加少
于0.5％。
92.一种稳定的组合物，包括：
选自2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-
基)-4,6-二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-
基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇及其盐、酯、水合物、
溶剂化物和其它衍生物的至少一种活性药物成分(API)；
至少一种填充剂；和
至少一种粘合剂；
其中所述至少一种填充剂不是磷酸盐衍生物；
其中所述至少一种粘合剂不是聚维酮-化合物；和
其中至少是所述至少一种活性药物成分以颗粒状形式存在。
93.具体实施方案92的稳定的组合物，其中所述至少一种API是
2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-
二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-
基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇的组合。
94.具体实施方案92或93的稳定的组合物，其中在70℃和未控
制湿度的条件下储存15天的情况下少于10％的API分解。
95.具体实施方案94的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天的情况下少于5％的API分解。
96.具体实施方案95的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天的情况下少于3％的API分解。
97.具体实施方案96的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天的情况下少于1％的API分解。
98.具体实施方案92-97中任一项的稳定的组合物，其中在70℃
和未控制湿度的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储
存6个月、和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情
况下总杂质的增加少于5％。
99.具体实施方案98的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增
加少于2％。
100.具体实施方案99的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿度
的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/
或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增
加少于1％。
101.具体实施方案100的稳定的组合物，其中在70℃和未控制湿
度的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、
和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质
的增加少于0.5％。
102.具体实施方案92-101中任一项的稳定的组合物，其中所述颗
粒另外包括至少一种填充剂和/或至少一种粘合剂。
103.具体实施方案92-102中任一项的稳定的组合物，其中所述组
合物表现出改善的堆密度。
104.具体实施方案103的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.1g/ml的堆密度。
105.具体实施方案104的稳定的组合物，其中所述组合物表现出大
于0.5g/ml的堆密度。
106.具体实施方案92-105中任一项的稳定的组合物，其中所述组
合物包括另外的API。
107.药物制剂，其包括具体实施方案90-106中任一项的稳定的组
合物。
108.具体实施方案107的药物制剂，其中所述制剂为片剂或胶囊
的剂型。
109.具体实施方案107或108的药物制剂，其中所述组合物表现出
改善的表观密度。
110.具体实施方案109的药物制剂，其中所述组合物表现出大于
0.1g/ml的堆密度。
111.具体实施方案110的药物制剂，其中所述组合物表现出大于
0.5g/ml的堆密度。
112.具体实施方案107-111中任一项的药物制剂，其中所述药物制
剂是稳定的。
113.具体实施方案112的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的
条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或
在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于10％的
API分解。
114.具体实施方案113的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的
条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或
在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于5％的API
分解。
115.具体实施方案114的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的
条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或
在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于3％的API
分解。
116.具体实施方案115的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的
条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或
在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下少于1％的API
分解。
117.具体实施方案112-116中任一项的药物制剂，其中在70℃和
未控制湿度的条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6
个月、和/或在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下
总杂质的增加少于5％。
118.具体实施方案117的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的
条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或
在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增加
少于2％。
119.具体实施方案118的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的
条件下储存15天、在40℃和75％相对湿度的条件下储存6个月、和/或
在60％相对湿度和30℃或25℃的条件下储存3年的情况下总杂质的增加
少于1％。
120.具体实施方案119的药物制剂，其中在70℃和未控制湿度的
条件下储存15天的情况下总杂质的增加少于0.5％。